क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया थेरेपी

व्यापकता

क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया (सीएमएल) के उपचार में कई चिकित्सीय विकल्प शामिल हैं जो लंबे समय तक रोग को नियंत्रण में रख सकते हैं। नियमित रक्त और अस्थि मज्जा परीक्षण और हेमटोलॉजिस्ट या ऑन्कोलॉजिस्ट द्वारा बार-बार मूल्यांकन कैंसर की प्रगति की निगरानी कर सकते हैं।

दुर्भाग्य से, भले ही "पर्याप्त चिकित्सा के माध्यम से इसे प्रभावी ढंग से नियंत्रित करना संभव हो, क्रोनिक मायलोइड ल्यूकेमिया कभी भी पूरी तरह से गायब नहीं होता है।
चिकित्सा जांच (रक्त गणना, साइटोजेनेटिक और आणविक परीक्षण) के परिणामों से यह समझना संभव है:

• समय के साथ उपचार की प्रभावशीलता की डिग्री और चिकित्सा के प्रति प्रतिक्रिया का विकास;
• यदि रोग अब दवाओं (चिकित्सा के लिए प्रतिरोध) के प्रति उत्तरदायी नहीं है।

चिकित्सा की निगरानी और प्रतिक्रिया

उपचार की प्रभावशीलता को सत्यापित करने के लिए रोग के पाठ्यक्रम की सही निगरानी आवश्यक है और इसके परिणामस्वरूप, उपचार की विफलता के मामले में तुरंत हस्तक्षेप करने में सक्षम होने के लिए आवश्यक है।
साइटोजेनेटिक विश्लेषण और आणविक जीव विज्ञान जांच का उपयोग नैदानिक ​​​​उद्देश्यों के साथ-साथ चिकित्सीय प्रोटोकॉल के प्रति प्रतिक्रिया की डिग्री का आकलन करने और उपचार के बाद रोग की किसी भी दृढ़ता को उजागर करने के लिए किया जाता है (न्यूनतम अवशिष्ट रोग का अध्ययन):

• पूर्ण हेमटोलॉजिकल प्रतिक्रिया: जब थेरेपी का असर होने लगता है, तो ल्यूकेमिया कोशिकाओं की संख्या कम हो जाती है। हेमेटोलॉजी परीक्षण अब असामान्य क्लोन का पता लगाने में सक्षम नहीं हैं, लेकिन साइटोजेनेटिक विश्लेषण के साथ यह संभव है।
• पूर्ण साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया: तब प्राप्त होती है जब फिलाडेल्फिया गुणसूत्र (पीएच) की उपस्थिति पारंपरिक साइटोजेनेटिक विश्लेषण (उपचार की प्रतिक्रिया की निगरानी के लिए मानक दृष्टिकोण) या फ्लोरोसेंट इन सीटू संकरण (फिश) द्वारा हाइलाइट नहीं की जाती है, एक तकनीक जो प्रतिशत का मूल्यांकन करती है Ph + अस्थि मज्जा कोशिकाएं। फाइन-सुई एस्पिरेटेड बोन मैरो सैंपल पर किया गया साइटोजेनेटिक विश्लेषण, किसी भी क्रोमोसोमल परिवर्तन की उपस्थिति का निर्धारण करने के लिए एकमात्र तरीका है, फिलाडेल्फिया क्रोमोसोम के अतिरिक्त, एक रोगसूचक भूमिका के साथ।
• पूर्ण आणविक प्रतिक्रिया: यह तब होता है जब आणविक विश्लेषण हाइब्रिड जीन बीसीआर / एबीएल की अभिव्यक्ति का पता लगाने में सक्षम नहीं होता है। थेरेपी प्रभावी साबित हुई है और आणविक संकेत, जो बीसीआर-एबीएल प्रोटीन के उत्पादन को बढ़ावा देते हैं, इतने कम हैं कि आणविक वाले अत्यधिक संवेदनशील परीक्षणों के साथ भी उनका पता नहीं लगाया जा सकता है। बढ़े हुए प्रतिलेख स्तर, जिनकी निगरानी की जा रही है, उपचार के प्रति प्रतिक्रिया के नुकसान का संकेत दे सकते हैं।

इन परिणामों की उपलब्धि एक बहुत ही महत्वपूर्ण परिणाम का प्रतिनिधित्व करती है: कई अध्ययनों से पता चलता है कि रोगियों, एक पूर्ण साइटोजेनेटिक और आणविक प्रतिक्रिया के साथ, लंबे समय तक जीवित रहने की बहुत अधिक संभावना है, बिना रोग के त्वरित और / या विस्फोट चरण में प्रगति के बिना। .
कई कारक चिकित्सा की प्रभावकारिता को प्रभावित कर सकते हैं और इस कारण से, प्रारंभिक चरणों में, 3, 6, 12 और 18 महीनों के बाद परीक्षणों के साथ आगे बढ़ने की सिफारिश की जाती है।
नैदानिक ​​​​अध्ययनों से अब तक प्राप्त जानकारी, जो चिकित्सा के विभिन्न समय में इष्टतम प्रतिक्रिया और विफलता को परिभाषित करती है, ने एक निगरानी योजना तैयार की है, जिसका रोगी के सही प्रबंधन के लिए पालन किया जाना चाहिए (संकेत द्वारा प्रस्तावित यूरोपीय ल्यूकेमिया-नेट):

इलाज शुरू हुए समय बीत गया चिकित्सा के लिए इष्टतम प्रतिक्रिया के मौलिक चरण जांच की जानी है 3 महीने पूर्ण हेमेटोलॉजिकल प्रतिक्रिया: श्वेत रक्त कोशिकाओं और प्लेटलेट्स की संख्या सामान्य हो जाती है, कोई विस्फोट नहीं होता है और प्लीहा सामान्य आकार का होता है। पूर्ण रक्त गणना मामूली साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया: फिलाडेल्फिया गुणसूत्र ले जाने वाली कोशिकाओं का% + 65% तक गिर जाता है। पारंपरिक साइटोजेनेटिक विश्लेषण और मछली 6 महीने प्रमुख साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया: फिलाडेल्फिया गुणसूत्र + के साथ कोशिकाओं का% 35% से कम है। पारंपरिक साइटोजेनेटिक विश्लेषण और मछली 12 महीने पूर्ण साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया: रक्त या अस्थि मज्जा में कोई फिलाडेल्फिया + कोशिकाएं नहीं पाई जाती हैं। पारंपरिक साइटोजेनेटिक विश्लेषण और मछली 18 महीने पूर्ण आणविक प्रतिक्रिया: पीसीआर जांच से पता चलता है कि बीसीआर / एबीएल जीन का स्तर बहुत कम है। परिधीय रक्त पर मात्रात्मक आणविक विश्लेषण (पीसीआर)

हेमेटोलॉजिस्ट (या ऑन्कोलॉजिस्ट) कुछ उद्देश्यों को स्थापित करने और विशिष्ट नैदानिक ​​​​मामले में चिकित्सा की प्रभावकारिता को सत्यापित करने में सक्षम होंगे, क्योंकि रोगी चिकित्सा के लिए अलग तरह से प्रतिक्रिया करते हैं और सभी समय की अनुमानित अवधि के भीतर इष्टतम चिकित्सीय मील के पत्थर तक पहुंचने में सक्षम नहीं होते हैं। ..

चिकित्सीय विकल्प

सीएमएल के लिए उपचार का मुख्य लक्ष्य "पूर्ण आणविक छूट प्राप्त करना है: रोग को उपचार द्वारा नियंत्रित किया जाता है (भले ही यह पूरी तरह से गायब न हो) और उत्पादित पैथोलॉजिकल क्लोनों की संख्या किसी भी लक्षण का कारण नहीं बनने के लिए पर्याप्त रूप से सीमित है। अधिकांश लोग नहीं कर सकते ल्यूकेमिया कोशिकाओं से पूरी तरह छुटकारा पाएं, उपचार रोग की दीर्घकालिक छूट प्राप्त करने में मदद कर सकता है।

चिकित्सीय लक्ष्यों में शामिल हो सकते हैं:

• क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया के लक्षणों की अभिव्यक्ति को सीमित करें;
• रक्त कोशिकाओं की संख्या से संबंधित सामान्य मापदंडों को पुनर्स्थापित करें;
• फिलाडेल्फिया गुणसूत्र सकारात्मक ल्यूकेमिया कोशिकाओं (पीएच +) और आणविक संकेतों (बीसीआर / एबीएल टेप) की संख्या कम करें;
• फिलाडेल्फिया + गुणसूत्रों (पूर्ण साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया) के गायब होने का लक्ष्य।

पारंपरिक एंटीब्लास्टिक दवाएं

कुछ एंटीब्लास्टिक दवाएं, जैसे Busulfan (अल्काइलेटिंग) और एल "हाइड्रोक्सीयूरिया (डीएनए संश्लेषण के विशिष्ट अवरोधक), का उपयोग, विशेष रूप से अतीत में, पुरानी अवस्था में रोग के cytoreduction और नियंत्रण को प्राप्त करने के लिए किया गया है। पारंपरिक उपचार के परिणामस्वरूप जीवन की गुणवत्ता में सुधार हुआ, लेकिन यह रोग के प्राकृतिक इतिहास को महत्वपूर्ण रूप से बदलने या त्वरित/विस्फोट चरण में प्रगति को रोकने में असमर्थ था।

पुनः संयोजक इंटरफेरॉन-अल्फा

1980 के दशक की शुरुआत से, की शुरूआत इंटरफेरॉन ग्रैनुलोसाइट शेयर की कमी और सामान्यीकरण के अलावा, साइटोजेनेटिक और आणविक परीक्षणों की नकारात्मकता की उपलब्धि, पुरानी चरण की लंबी अवधि को प्रेरित करने के अलावा, त्वरित और / या विस्फोट चरण में विकास की परिणामी कमी के साथ निरीक्षण करने की अनुमति दी गई है। इंटरफेरॉन-अल्फा ने पारंपरिक सीएमएल थेरेपी की भूमिका को कम कर दिया है: यह दवा 20-30% रोगियों में एक पूर्ण साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया को प्रेरित करने में सक्षम है, विशेष रूप से पीएच + कोशिकाओं में प्रोलिफेरेटिव संकेतों के अनुवाद में हस्तक्षेप करती है और सेल गुणन ट्यूमर पूर्वजों को रोकती है। इंटरफेरॉन-अल्फा ल्यूकेमिया कोशिकाओं के अस्तित्व पर एक अप्रत्यक्ष तंत्र के साथ भी कार्य करता है, उनके सेल आसंजन को कम करता है और प्रतिरक्षा प्रणाली की कोशिकाओं की गतिविधि को बढ़ाता है।

इस दवा के उपयोग की एक सीमा इसकी गैर-नगण्य विषाक्तता द्वारा दी गई है। इंटरफेरॉन के दुष्प्रभावों में थकान, बुखार और वजन कम होना शामिल है। प्राप्त परिणामों को बेहतर बनाने के लिए, इंटरफेरॉन को अन्य साइटोटोक्सिक एजेंटों के साथ जोड़ा गया है। केवल साइटोसिन अरेबिनोसाइड (एआरए-सी) के साथ इंटरफेरॉन का जुड़ाव अकेले इंटरफेरॉन की तुलना में बेहतर परिणाम प्रदान करने के लिए दिखाया गया है, हालांकि एक स्पष्ट उत्तरजीविता लाभ के बिना।

एलोजेनिक अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण

प्राप्तकर्ता (एलोजेनिक ट्रांसप्लांट) के साथ संगत एक स्वस्थ दाता से स्टेम सेल का प्रत्यारोपण वर्षों से सबसे लगातार चिकित्सीय संकेत का प्रतिनिधित्व करता है और आज भी एकमात्र उपचार है जो निश्चित रूप से नियोप्लाज्म को समाप्त करने में सक्षम है।
यह प्रक्रिया, जब पुराने चरण में की जाती है, तो लगभग 50% मामलों में पांच साल की बीमारी मुक्त जीवित रह सकती है।
एलोजेनिक अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण में कंडीशनिंग थेरेपी (शरीर के कुल विकिरण के साथ संयोजन में कीमोथेरेपी) के माध्यम से सभी (या लगभग सभी) Ph + कोशिकाओं के विनाश का पहला चरण शामिल है, इसके बाद संक्रमित दाता स्टेम कोशिकाओं द्वारा हेमटोपोइएटिक मज्जा का पुनर्गठन किया जाता है। इसके अलावा, दाता मज्जा लिम्फोसाइट्स "भ्रष्टाचार बनाम ल्यूकेमिया" (भ्रष्टाचार बनाम ल्यूकेमिया) प्रभाव नामक प्रतिरक्षा-मध्यस्थता प्रभाव वाले किसी भी पीएच + कोशिकाओं को नियंत्रित और / या समाप्त करने में योगदान देता है। थेरेपी के प्रति प्रतिक्रिया की निगरानी यह आकलन करके की जा सकती है कि क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया के विशिष्ट आणविक परिवर्तन गायब हो गए हैं या नहीं। एलोजेनिक बोन मैरो ट्रांसप्लांट सीएमएल को "इलाज" करने में सक्षम चिकित्सीय उपचार का प्रतिनिधित्व करता है, लेकिन दुर्भाग्य से घातक विषाक्तता और / या रिलैप्स के कारण विफलता की दर शामिल है। यह प्रक्रिया, वास्तव में, बहुत मांग है और उम्र से प्रभावित हो सकती है रोगी। रोगी और प्रत्यारोपण की गति (पुराने चरण के निदान से महीनों या वर्षों): इसके संभावित खतरे के कारण, यह केवल 55 वर्ष से कम आयु के रोगियों में, बिना किसी सहवर्ती विकृति के व्यावहारिक है। इसलिए, एलोजेनिक प्रत्यारोपण सीएमएल के साथ केवल अल्पसंख्यक रोगियों के लिए एक वास्तविक चिकित्सीय अवसर का गठन करता है (एक संगत स्टेम सेल दाता खोजने की कठिनाइयों को देखते हुए)।
हाल ही में, क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया वाले विषयों में एलोग्राफ़्ट (उम्र, दाता की कमी, इनकार, आदि) के लिए पात्र नहीं थे, ऑटोट्रांसप्लांटेशन का प्रस्ताव किया गया था। रोगी की अस्थि मज्जा, "पीएच + कोशिकाओं (एंटीब्लास्टिक + इंटरफेरॉन के साथ) के लिए जानबूझकर पर्याप्त साइटोकाइडल थेरेपी के बाद फिर से जुड़ जाती है, पीएच-कोशिकाओं के प्रचलित पुन: विस्तार के साथ खुद को पुनर्गठित करेगी।

इमैटिनिब मेसाइलेट (ग्लिवेक®)

क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया उपचार के इतिहास में पहले टाइरोसिन किनसे अवरोधक (इमैटिनिब मेसाइलेट) की शुरूआत से क्रांति हुई है, जिसने रोगियों के जीवन की गुणवत्ता में सुधार करने में बहुत योगदान दिया है।
इमैटिनिब बीसीआर / एबीएल का एक विशिष्ट अवरोधक है, जिसे रोग के आणविक जीव विज्ञान को समझने के बाद डिज़ाइन किया गया है और पीएच + क्रोनिक मायलोइड ल्यूकेमिया के उपचार में उपयोग किया जाता है।
दवा 80-90% रोगियों में पूर्ण आणविक साइटोजेनेटिक छूट को प्रेरित करने में सक्षम है और ईोसिनोफिलिया के साथ मायलोइड नियोप्लाज्म में भी सक्रिय है और पीडीजीआरएफ (प्लेटलेट-व्युत्पन्न वृद्धि कारक, कई रोग संबंधी राज्यों में शामिल सीरम माइटोजेन, जो कीमोटैक्सिस और प्रोलिफेरेटिव को बढ़ावा देता है) की भागीदारी है। क्षमता)।
इमैटिनिब एटीपी के एक निरोधात्मक तंत्र के माध्यम से बीसीआर / एबीएल की टाइरोसिन किनसे गतिविधि को चुनिंदा रूप से अवरुद्ध करता है: दवा बीसीआर / एबीएल किनेज के विशिष्ट डोमेन में उपलब्ध उच्च ऊर्जा अणु (एटीपी) को बांधती है, अन्य सबस्ट्रेट्स के फॉस्फोराइलेशन को रोकती है और कैस्केड को अवरुद्ध करती है। प्रतिक्रियाओं की जो पीएच + ल्यूकेमिक क्लोन की पीढ़ी प्रक्रिया के लिए जिम्मेदार होगी। रोग के चरण और प्रतिक्रिया के संबंध में इस अणु (इमैटिनिब मेथिसिलेट) की खुराक 400 मिलीग्राम / दिन से 800 मिलीग्राम / दिन तक भिन्न होती है। वर्तमान में, यह अपनी उल्लेखनीय प्रभावकारिता के कारण सीएमएल के उपचार के लिए पसंद की दवा है। निलंबन और / या खुराक में कमी के साथ प्रतिवर्ती दुष्प्रभाव, भिन्न हो सकते हैं (बढ़े हुए ट्रांसएमिनेस, मतली, त्वचा पर चकत्ते, द्रव प्रतिधारण, आदि)।
समय के साथ दवा के प्रति प्रतिरोध पेश करने वाले मामले देखे गए हैं (उदाहरण के लिए उन्नत बीमारी वाले रोगी) और उपचार के प्रति प्रतिक्रिया के प्रकार को परिभाषित करने के लिए जैविक-नैदानिक ​​​​मानदंडों की पहचान की गई है। इस प्रतिरोध के लिए जिम्मेदार तंत्र कई प्रतीत होते हैं (किनेसे डोमेन के उत्परिवर्तन, बीसीआर / एबीएल के प्रवर्धन / अति-अभिव्यक्ति, क्लोनल विकास ...) इन मामलों में, इमैटिनिब थेरेपी जारी रखना अब उचित नहीं है।
इन स्थितियों वाले रोगियों के लिए संभावित विकल्प हैं:

• एलोजेनिक प्रत्यारोपण;
• पारंपरिक चिकित्सा (हाइड्रॉक्सीयूरिया, बसल्फान, आदि);
  
• एल "इंटरफेरॉन;
• प्रायोगिक चिकित्सा (दूसरी पीढ़ी के टाइरोसिन किनसे अवरोधकों के साथ)।

दूसरी पीढ़ी के टाइरोसिन किनसे अवरोधक

इमैटिनिब थेरेपी की विफलता त्वरित और / या ब्लास्ट चरण क्रोनिक मायलोइड ल्यूकेमिया की प्रगति से जुड़ी है और विशेष रूप से खराब रोग का निदान करती है। हाल के वर्षों में, औषधीय अनुसंधान ने नैदानिक ​​अभ्यास में, दूसरी पीढ़ी के टाइरोसिन किनसे अवरोधकों के उपयोग की अनुमति दी है, जो रोगियों में सक्रिय हैं, जिन्होंने इमैटिनिब के लिए प्रतिरोध विकसित किया है: दासतिनिब (स्प्रीसेल®) और निलोटिनिब (तसिग्ना®) का उपयोग पुराने चरण वाले रोगियों में किया जाता है। और / या प्रगति सीएमएल ग्लिवेक ® के लिए दुर्दम्य है और पूर्ण और लगातार हेमेटोलॉजिकल, साइटोजेनेटिक और आणविक प्रतिक्रियाओं को फिर से प्रेरित करने में सक्षम हैं। हालांकि, कई अध्ययनों से पता चला है कि पीएच + क्लोन - इसकी आनुवंशिक अस्थिरता के कारण - यह उत्परिवर्तन विकसित कर सकता है बीसीआर / एबीएल किनेज डोमेन और विभिन्न निरोधात्मक दवाओं के लिए प्रतिरोधी साबित होता है। प्रायोगिक चरण (तीसरी पीढ़ी के अवरोधक) में अन्य अणु क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया के विशिष्ट लक्ष्यों के उद्देश्य से हैं; विशेष रूप से, वे विशिष्ट उत्परिवर्तन के साथ ल्यूकेमिक कोशिकाओं Ph + को संवेदनशील बनाने में सक्षम हैं। (उदाहरण: प्रतिरोधी CML के लिए Mk-0457 और T315I उत्परिवर्तन के साथ, जो सीधे प्रभावित करता है टी इमैटिनिब बाइंडिंग साइट)।

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