Glivec - पैकेज पत्रक

- यदि आपका Ph + ALL के लिए इलाज किया जा रहा है:

प्रारंभिक खुराक 600 मिलीग्राम है जिसे दिन में एक बार 12 कैप्सूल के रूप में लिया जाना है।

- यदि आपका इलाज एमएसडी/एमपीडी के लिए किया जा रहा है:

प्रारंभिक खुराक 400 मिलीग्राम है, जिसे दिन में एक बार 8 कैप्सूल के रूप में लिया जाना है।

- यदि आपका इलाज HES / CLE के लिए किया जा रहा है:

प्रारंभिक खुराक 100 मिलीग्राम है, जिसे दिन में एक बार 2 कैप्सूल के रूप में लिया जाना है। उपचार के प्रति आपकी प्रतिक्रिया के आधार पर आपका डॉक्टर खुराक को 400 मिलीग्राम तक बढ़ाने का निर्णय ले सकता है, जिसे दिन में एक बार 8 कैप्सूल के रूप में लिया जाना है।

- यदि आपका इलाज DFSP के लिए किया जा रहा है:

खुराक 800 मिलीग्राम प्रति दिन (16 कैप्सूल) है, जिसे सुबह 8 कैप्सूल और शाम को 8 कैप्सूल के रूप में लिया जाना है।

बच्चों और किशोरों में उपयोग करें

आपका डॉक्टर आपको बताएगा कि आपके बच्चे को कितने ग्लिवेक कैप्सूल देने हैं। प्रशासित ग्लिवेक की मात्रा बच्चे की स्थिति, उसके वजन और ऊंचाई पर निर्भर करेगी। सीएमएल वाले बच्चों में कुल दैनिक खुराक 800 मिलीग्राम और पीएच + ALL वाले बच्चों में 600 मिलीग्राम से अधिक नहीं होनी चाहिए। उपचार बच्चे को एक दैनिक खुराक के रूप में दिया जा सकता है या, वैकल्पिक रूप से, दैनिक खुराक को दो प्रशासनों में विभाजित किया जा सकता है (आधा सुबह और आधा शाम)।

ग्लिवेक कब और कैसे लें?

• Glimestar को खाने के साथ ही लें। यह ग्लिवेक लेते समय आपके पेट की रक्षा करने में मदद करेगा।
• एक बड़े गिलास पानी के साथ कैप्सूल को पूरा निगल लें। कैप्सूल को तब तक न खोलें और न ही तोड़ें जब तक कि आपको निगलने में कठिनाई न हो (जैसे बच्चों में)।
• यदि आप कैप्सूल को निगलने में असमर्थ हैं, तो आप उन्हें खोल सकते हैं और पाउडर को एक गिलास शांत पानी या सेब के रस में डाल सकते हैं।
• यदि आप गर्भवती हैं या गर्भवती हो सकती हैं और कैप्सूल खोलने की कोशिश कर रही हैं, तो आपको त्वचा और आंखों के संपर्क या साँस लेने से बचने के लिए सावधानी से सामग्री को संभालना चाहिए। कैप्सूल खोलने के तुरंत बाद आपको अपने हाथ धोने चाहिए।

Glivec को कितने समय तक लेना चाहिए

जब तक आपका डॉक्टर आपको बताए तब तक हर दिन ग्लिवेक लेते रहें.

यदि आपने बहुत अधिक ग्लिवेका लिया है तो क्या करें?

यदि आप अपने से अधिक ग्लिवेक लेते हैं

यदि आपने गलती से बहुत अधिक कैप्सूल ले लिए हैं, तो तुरंत अपने डॉक्टर से संपर्क करें।आपको चिकित्सकीय ध्यान देने की आवश्यकता हो सकती है। दवा का डिब्बा अपने साथ ले जाएं।

अगर आप Glivec . को लेना भूल जाते हैं

• यदि आप एक खुराक भूल जाते हैं, तो जैसे ही आपको याद आए इसे ले लें। हालांकि, अगर यह आपकी अगली खुराक के लिए लगभग समय है, तो छूटी हुई खुराक को छोड़ दें।
• फिर अपनी सामान्य खुराक जारी रखें।
• भूली हुई खुराक की भरपाई के लिए दोहरी खुराक न लें।

यदि इस दवा के उपयोग के बारे में आपके कोई और प्रश्न हैं, तो अपने डॉक्टर, फार्मासिस्ट या नर्स से पूछें।

साइड इफेक्ट्स Glivec . के साइड इफेक्ट्स क्या हैं?

सभी दवाओं की तरह, यह दवा दुष्प्रभाव पैदा कर सकती है, हालांकि हर किसी को यह नहीं मिलता है। ये आम तौर पर हल्के से मध्यम होते हैं।

कुछ दुष्प्रभाव गंभीर हो सकते हैं। यदि आपको निम्न में से कोई भी अनुभव हो तो तुरंत अपने डॉक्टर को बताएं:

बहुत ही सामान्य (10 में से 1 से अधिक लोगों को प्रभावित कर सकता है) या सामान्य (10 में से 1 व्यक्ति को प्रभावित कर सकता है):

• तेजी से वजन बढ़ना। ग्लिवेक आपके शरीर में पानी बनाए रखने (गंभीर द्रव प्रतिधारण) का कारण बन सकता है।
• संक्रमण के लक्षण जैसे बुखार, गंभीर ठंड लगना, ग्रसनीशोथ या मुंह में छाले। ग्लिवेक श्वेत रक्त कोशिकाओं की संख्या को कम कर सकता है जिससे आपको संक्रमण अधिक आसानी से हो सकता है।
• अनपेक्षित रक्तस्राव या चोट लगना (जब यह खुद को चोट नहीं पहुंचाई)।

असामान्य (100 लोगों में से 1 को प्रभावित कर सकता है) या दुर्लभ (1,000 लोगों में 1 को प्रभावित कर सकता है):

• सीने में दर्द, अनियमित हृदय ताल (हृदय की समस्याओं के संकेत)।
• खांसी, सांस लेने में तकलीफ या सांस लेने में तकलीफ (फेफड़ों की समस्या के लक्षण)।
• चक्कर आना, चक्कर आना या बेहोशी (निम्न रक्तचाप के लक्षण)।
• बीमार महसूस करना (मतली), भूख न लगना, गहरे रंग का पेशाब, त्वचा या आंखों का पीला पड़ना (यकृत की समस्याओं के संकेत) के साथ।
• लाल चकत्ते, होठों, आंखों, त्वचा या मुंह पर फफोले के साथ लाल त्वचा, त्वचा का छिलना, बुखार, त्वचा पर उभरे हुए लाल या बैंगनी धब्बे, खुजली, जलन, पुष्ठीय दाने (त्वचा की समस्याओं के लक्षण)।
• गंभीर पेट दर्द, उल्टी, मल या मूत्र में रक्त, काला मल (जठरांत्र संबंधी गड़बड़ी के लक्षण)।
• पेशाब की मात्रा में उल्लेखनीय कमी, प्यास लगना (गुर्दे की समस्या के लक्षण)।
• दस्त और उल्टी, पेट दर्द या बुखार (आंत्र समस्याओं के लक्षण) के साथ बीमार महसूस करना (मतली)।
• गंभीर सिरदर्द, कमजोरी या अंगों या चेहरे का पक्षाघात, गंदी बोली, अचानक चेतना का नुकसान (तंत्रिका तंत्र की समस्याओं के संकेत जैसे कि खोपड़ी / मस्तिष्क में रक्तस्राव या सूजन)।
• पीलापन, थकान महसूस होना और घरघराहट और गहरे रंग का पेशाब (लाल रक्त कोशिकाओं के कम होने के संकेत)।
• आंखों में दर्द या दृष्टि का बिगड़ना, आंखों से खून बहना।
• कूल्हे में दर्द या चलने में कठिनाई।
• सुन्न या ठंडी उंगलियां या पैर की उंगलियां (रेनॉड सिंड्रोम के लक्षण)।
• त्वचा की अचानक सूजन और लाली (सेल्युलाइटिस नामक त्वचा संक्रमण के लक्षण)।
• सुनने में समस्याएं।
• असामान्य हृदय ताल (रक्त में पोटेशियम की मात्रा में परिवर्तन के संकेत) के साथ मांसपेशियों में कमजोरी और मांसपेशियों में ऐंठन। ? चोट लगना (चोट लगना)।
• बीमार महसूस करने के साथ पेट दर्द (मतली)।
• बुखार के साथ मांसपेशियों में ऐंठन, लाल भूरे रंग का मूत्र, मांसपेशियों में दर्द या कमजोरी (मांसपेशियों की समस्याओं के संकेत)।
• कभी-कभी मतली और उल्टी के साथ पैल्विक दर्द, योनि से अप्रत्याशित रक्तस्राव के साथ, निम्न रक्तचाप के कारण चक्कर आना या बेहोशी महसूस होना (अंडाशय और गर्भाशय के साथ समस्याओं के संकेत)।
• मतली, सांस की तकलीफ, अनियमित दिल की धड़कन, बादल छाए रहना, थकान और/या असामान्य प्रयोगशाला परीक्षण परिणामों से जुड़ी जोड़ों में परेशानी (जैसे पोटेशियम, यूरिक एसिड और कैल्शियम का उच्च स्तर और रक्त में फास्फोरस का निम्न स्तर)।

ज्ञात नहीं (उपलब्ध आंकड़ों से आवृत्ति का अनुमान नहीं लगाया जा सकता है):

• एक गंभीर व्यापक त्वचा प्रतिक्रिया का संयोजन, बीमार महसूस करना, बुखार, कुछ प्रकार की श्वेत रक्त कोशिकाओं की संख्या में वृद्धि या त्वचा या आंखों का पीला पड़ना (पीलिया के लक्षण यानी यकृत की समस्या) सांस की तकलीफ, सीने में दर्द / बेचैनी, महत्वपूर्ण कमी के साथ मूत्र उत्पादन और प्यास की भावना आदि में। (उपचार से संबंधित एलर्जी प्रतिक्रिया के संकेत)।

यदि आप ऊपर वर्णित किसी भी प्रभाव का अनुभव करते हैं, तो कृपया तुरंत अपने चिकित्सक को बताएं।

अन्य दुष्प्रभावों में शामिल हो सकते हैं:

बहुत ही सामान्य (10 में से 1 से अधिक लोगों को प्रभावित कर सकता है):

• सिरदर्द या थकान महसूस होना।
• बीमार महसूस करना (मतली), उल्टी, दस्त या अपच।
• जल्दबाज।
• मांसपेशियों में ऐंठन या जोड़ों, मांसपेशियों या हड्डियों में दर्द।
• उदाहरण के लिए टखनों या सूजी हुई आंखों के आसपास सूजन।
• भार बढ़ना।

यदि इनमें से कोई भी आपको गंभीर रूप से प्रभावित करता है, तो अपने डॉक्टर को बताएं।

सामान्य (10 में से 1 व्यक्ति को प्रभावित कर सकता है):

• एनोरेक्सिया, वजन कम होना या स्वाद की गड़बड़ी।
• हल्का-हल्का या कमजोर महसूस करना।
• नींद की गड़बड़ी (अनिद्रा)।
• खुजली, लाली और सूजन (नेत्रश्लेष्मलाशोथ) के साथ आंखों से निर्वहन, आंसू या धुंधली दृष्टि में वृद्धि।
• पिज्जा 'स वेय द प्लैटफ़ार्म डाउन।
• पेट दर्द या सूजन, पेट फूलना, नाराज़गी या कब्ज।
• खुजली।
• असामान्य बालों का झड़ना या पतला होना।
• हाथ या पैर का सुन्न होना।
• मुंह के छाले।
• सूजन के साथ जोड़ों का दर्द।
• शुष्क मुँह, शुष्क त्वचा या सूखी आँखें।
• त्वचा की संवेदनशीलता में कमी या वृद्धि।
• गर्म चमक, ठंड लगना या रात को पसीना आना।

यदि इनमें से कोई भी आपको गंभीर रूप से प्रभावित करता है, तो अपने डॉक्टर को बताएं।

ज्ञात नहीं (उपलब्ध आंकड़ों से आवृत्ति का अनुमान नहीं लगाया जा सकता है):

• हाथों की हथेलियों और पैरों के तलवों की लाली और / या सूजन जो एक झुनझुनी सनसनी और दर्दनाक जलन के साथ हो सकती है।
• बच्चों और किशोरों में विकास की धीमी गति। यदि इनमें से कोई भी आपको गंभीर रूप से प्रभावित करता है, तो अपने डॉक्टर को बताएं।

साइड इफेक्ट की रिपोर्टिंग

यदि आपको कोई साइड इफेक्ट मिलता है, तो अपने डॉक्टर, फार्मासिस्ट या नर्स से बात करें। इसमें कोई भी संभावित दुष्प्रभाव शामिल हैं जो इस पत्रक में सूचीबद्ध नहीं हैं। आप परिशिष्ट V में सूचीबद्ध राष्ट्रीय रिपोर्टिंग सिस्टम के माध्यम से सीधे साइड इफेक्ट की रिपोर्ट कर सकते हैं। साइड इफेक्ट्स जो आप मदद कर सकते हैं इस दवा की सुरक्षा के बारे में अधिक जानकारी प्रदान करें।

समाप्ति और अवधारण

• इस दवा को बच्चों की नजर और पहुंच से दूर रखें।
• इस दवा का उपयोग कार्टन पर बताई गई समाप्ति तिथि के बाद न करें।
• 30 डिग्री सेल्सियस से ऊपर स्टोर न करें।
• दवा को नमी से बचाने के लिए मूल पैकेज में स्टोर करें।
• यदि पैकेज क्षतिग्रस्त है या छेड़छाड़ के संकेत दिखाता है तो इसका उपयोग न करें।
• अपशिष्ट जल या घरेलू कचरे के माध्यम से कोई भी दवा न फेंके। अपने फार्मासिस्ट से उन दवाओं को फेंकने के लिए कहें जिनका आप अब उपयोग नहीं करते हैं। इससे पर्यावरण की रक्षा करने में मदद मिलेगी।

ग्लिवेक में क्या शामिल है

• सक्रिय पदार्थ इमैटिनिब मेसाइलेट है। ग्लिवेक के प्रत्येक कैप्सूल में 50 मिलीग्राम इमैटिनिब (मेसिलेट के रूप में) होता है।
• अन्य सामग्री माइक्रोक्रिस्टलाइन सेलुलोज, क्रॉस्पोविडोन, मैग्नीशियम स्टीयरेट और निर्जल कोलाइडल सिलिका हैं। कैप्सूल के खोल में जिलेटिन, पीला आयरन ऑक्साइड (E172) और टाइटेनियम डाइऑक्साइड (E171) होता है। प्रिंटिंग स्याही में लाल आयरन ऑक्साइड (E172), शेलैक, सोया लेसिथिन होता है।

Glivec की उपस्थिति और पैक की सामग्री का विवरण

ग्लिवेक 50 मिलीग्राम कैप्सूल हल्के पीले से पीले-नारंगी रंग के होते हैं और "एनवीआर एसएच" के रूप में चिह्नित होते हैं। इनमें सफेद से पीले रंग का पाउडर होता है।

उन्हें 30 कैप्सूल के पैक में आपूर्ति की जाती है।

स्रोत पैकेज पत्रक: एआईएफए (इतालवी मेडिसिन एजेंसी)। सामग्री जनवरी 2016 में प्रकाशित हुई। हो सकता है कि मौजूद जानकारी अप-टू-डेट न हो।
सबसे अप-टू-डेट संस्करण तक पहुंच प्राप्त करने के लिए, एआईएफए (इतालवी मेडिसिन एजेंसी) वेबसाइट तक पहुंचने की सलाह दी जाती है। अस्वीकरण और उपयोगी जानकारी।

01.0 औषधीय उत्पाद का नाम

ग्लिवेक ५० एमजी हार्ड कॅप्सयूल

02.0 गुणात्मक और मात्रात्मक संरचना

प्रत्येक कैप्सूल में 50 मिलीग्राम इमैटिनिब (मेसाइलेट के रूप में) होता है।

Excipients की पूरी सूची के लिए, खंड ६.१ देखें।

03.0 फार्मास्युटिकल फॉर्म

कठोर कैप्सूल

हल्के पीले से पीले-नारंगी अपारदर्शी कैप्सूल में सफेद से पीला पाउडर, "एनवीआर एसएच" के साथ छापे हुए।

04.0 नैदानिक ​​सूचना

04.1 चिकित्सीय संकेत

Glivec के उपचार के लिए संकेत दिया गया है

• नए निदान किए गए फिलाडेल्फिया गुणसूत्र (बीसीआर-एबीएल) पॉजिटिव (पीएच +) क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया (सीएमएल) वाले वयस्क और बाल रोगी जिनके लिए अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण को पहली पंक्ति का उपचार नहीं माना जाता है।

• इंटरफेरॉन-अल्फा थेरेपी की विफलता, या त्वरित चरण या विस्फोट संकट के बाद पुराने चरण Ph + CML वाले वयस्क और बाल रोगी।

• नए निदान किए गए फिलाडेल्फिया गुणसूत्र सकारात्मक तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया (Ph + ALL) के साथ वयस्क और बाल रोगी केमोथेरेपी के साथ पूरक।

• मोनोथेरापी के रूप में पुनरावृत्त या दुर्दम्य Ph + ALL वाले वयस्क रोगी।

• प्लेटलेट-व्युत्पन्न वृद्धि कारक रिसेप्टर (पीडीजीएफआर) जीन की पुनर्व्यवस्था से जुड़े मायलोयोड्सप्लास्टिक / मायलोप्रोलिफेरेटिव रोग (एमडीएस / एमपीडी) वाले वयस्क रोगी।

• FIP1L1-PDGFRa पुनर्व्यवस्था के साथ उन्नत हाइपेरोसिनोफिलिक सिंड्रोम (HES) और / या क्रोनिक इओसिनोफिलिक ल्यूकेमिया (CEL) वाले वयस्क रोगी।

अस्थि मज्जा प्रत्यारोपण के परिणाम पर ग्लिवेक का प्रभाव निर्धारित नहीं किया गया है।

Glivec के लिए संकेत दिया गया है

• अनसेक्टेबल और/या मेटास्टेटिक मैलिग्नेंट गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर (जीआईएसटी), किट पॉजिटिव (सीडी 117) वाले वयस्क रोगियों का उपचार।

• किट पॉज़िटिव जीआईएसटी (सीडी 117) को हटाने के बाद दोबारा होने के एक महत्वपूर्ण जोखिम वाले वयस्क रोगियों का सहायक उपचार। कम या बहुत कम जोखिम वाले रोगियों को सहायक उपचार नहीं मिलना चाहिए।

• अनसेक्टेबल डर्माटोफिब्रोसारकोमा प्रोट्यूबेरन्स (डीएफएसपी) वाले वयस्क रोगियों और रिलैप्स और/या मेटास्टेटिक डीएफएसपी वाले वयस्क रोगियों का उपचार जो सर्जरी के लिए पात्र नहीं हैं।

वयस्क और बाल रोगियों में, ग्लिवेक की प्रभावकारिता समग्र हेमेटोलॉजिकल और साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया और सीएमएल में प्रगति-मुक्त उत्तरजीविता मूल्यों पर आधारित है, हेमेटोलॉजिकल प्रतिक्रिया मूल्यों पर Ph + ALL, MDS / MPD में हेमेटोलॉजिकल और साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया मूल्यों पर। एचईएस / सीएलई में और वयस्क रोगियों में अनसेक्टेबल और / या मेटास्टैटिक जीआईएसटी और डीएफएसपी और जीआईएसटी के सहायक उपचार में रिलैप्स-फ्री सर्वाइवल के साथ वस्तुनिष्ठ प्रतिक्रिया मूल्यों पर। पीडीजीएफआर जीन से जुड़े एमडीएस / एमपीडी वाले रोगियों में ग्लिवेक के साथ अनुभव बहुत है सीमित (खंड 5.1 देखें)। इन स्थितियों के लिए नैदानिक ​​​​लाभ या बढ़ी हुई उत्तरजीविता का प्रदर्शन करने वाले कोई नियंत्रित नैदानिक ​​​​परीक्षण नहीं हैं, सिवाय इसके कि नए निदान किए गए पुराने चरण सीएमएल में किए गए हैं।

०४.२ खुराक और प्रशासन की विधि

हेमेटोलॉजिकल ट्यूमर और घातक सार्कोमा वाले रोगियों के उपचार में अनुभवी चिकित्सक द्वारा थेरेपी शुरू की जानी चाहिए, जैसा उपयुक्त हो।

गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल जलन के जोखिम को कम करने के लिए निर्धारित खुराक को भोजन के साथ और एक बड़े गिलास पानी के साथ मौखिक रूप से प्रशासित किया जाना चाहिए। रोजाना 800 मिलीग्राम रोजाना सुबह और शाम को 400 मिलीग्राम के रूप में प्रशासित किया जाना चाहिए। रोगियों (बच्चों) के लिए जो कैप्सूल निगल नहीं सकते हैं, सामग्री को एक गिलास शांत पानी या सेब के रस में पतला किया जा सकता है। जैसा कि जानवरों में अध्ययन ने प्रजनन विषाक्तता के लक्षण दिखाए हैं और मानव भ्रूण के लिए संभावित जोखिम अज्ञात है, बच्चे पैदा करने की क्षमता वाली महिलाएं जो कैप्सूल खोलती हैं, उन्हें सावधानी से सामग्री को संभालना चाहिए और आंखों या साँस के संपर्क से बचना चाहिए (खंड 4.6 देखें) हाथ होना चाहिए खुले कैप्सूल को संभालने के तुरंत बाद धो लें।

वयस्क रोगियों में सीएमएल के लिए पोसोलॉजी

पुराने चरण सीएमएल वाले वयस्क रोगियों के लिए, ग्लिवेक की अनुशंसित खुराक 400 मिलीग्राम / दिन है। सीएमएल को क्रोनिक के रूप में परिभाषित किया जाता है जब निम्नलिखित सभी मानदंड पूरे होते हैं: रक्त और अस्थि मज्जा विस्फोट परिधीय रक्त बेसोफिल प्लेटलेट्स> 100 x 109 / एल।

त्वरित चरण में वयस्क रोगियों के लिए ग्लिवेक की अनुशंसित खुराक 600 मिलीग्राम / दिन है। त्वरित चरण निम्नलिखित में से किसी की उपस्थिति से परिभाषित होता है: रक्त या अस्थि मज्जा में विस्फोट 15% लेकिन

विस्फोट संकट में वयस्क रोगियों के लिए ग्लिवेक की अनुशंसित खुराक 600 मिलीग्राम / दिन है। ब्लास्ट संकट को रक्त या अस्थि मज्जा विस्फोट 30% या हेपेटोसप्लेनोमेगाली के अलावा अन्य एक्स्ट्रामेडुलरी रोग की उपस्थिति से परिभाषित किया गया है।

उपचार की अवधि: नैदानिक ​​अध्ययनों में, ग्लिवेक उपचार रोग के बढ़ने तक जारी रहा। एक पूर्ण साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया प्राप्त करने के बाद उपचार रोकने के प्रभाव का अध्ययन नहीं किया गया है।

पुराने चरण की बीमारी वाले रोगियों में खुराक 400 मिलीग्राम से बढ़ाकर 600 मिलीग्राम या 800 मिलीग्राम या पुराने चरण की बीमारी वाले रोगियों में 600 मिलीग्राम से अधिकतम 800 मिलीग्राम (दिन में दो बार 400 मिलीग्राम के रूप में दिया जाता है) किया जा सकता है। गंभीर प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं की अनुपस्थिति और गंभीर न्यूट्रोपेनिया या थ्रोम्बोसाइटोपेनिया निम्नलिखित स्थितियों में ल्यूकेमिया से जुड़ा नहीं है:

रोग की प्रगति (किसी भी समय); कम से कम 3 महीने के उपचार के बाद संतोषजनक हेमेटोलॉजिकल प्रतिक्रिया प्राप्त करने में विफलता; 12 महीने के उपचार के बाद साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया प्राप्त करने में विफलता; या पहले से प्राप्त हेमेटोलॉजिकल और / या साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया का नुकसान। उच्च खुराक पर प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं की बढ़ती घटनाओं की संभावना को देखते हुए मरीजों को खुराक में वृद्धि के लिए बारीकी से निगरानी की जानी चाहिए।

बाल रोगियों में सीएमएल के लिए पोसोलॉजी

बाल रोगियों के लिए खुराक की गणना शरीर की सतह क्षेत्र (मिलीग्राम / एम 2) के आधार पर की जानी चाहिए।

क्रोनिक और उन्नत चरण सीएमएल (800 मिलीग्राम की कुल खुराक से अधिक नहीं) वाले बच्चों के लिए 340 मिलीग्राम / एम 2 की दैनिक खुराक की सिफारिश की जाती है। कुल दैनिक खुराक को एकल खुराक के रूप में लिया जा सकता है या दो प्रशासनों में विभाजित किया जा सकता है, एक सुबह और एक शाम को। खुराक की सिफारिशें वर्तमान में सीमित संख्या में बाल रोगियों पर आधारित हैं (देखें खंड 5.1 और 5.2)। 2 वर्ष से कम उम्र के बच्चों के उपचार में डेटा।

गंभीर प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं और ल्यूकेमिया से जुड़े गंभीर न्यूट्रोपेनिया या थ्रोम्बोसाइटोपेनिया की अनुपस्थिति में बाल चिकित्सा आबादी में दैनिक खुराक 340 मिलीग्राम / एम 2 से 570 मिलीग्राम / एम 2 (800 मिलीग्राम की कुल खुराक से अधिक नहीं) तक बढ़ाना संभव है। निम्नलिखित परिस्थितियों में: रोग की प्रगति (किसी भी समय); उपचार के कम से कम 3 महीने के बाद संतोषजनक हेमेटोलॉजिकल प्रतिक्रिया प्राप्त करने में विफलता, 12 महीने के उपचार के बाद साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया प्राप्त करने में विफलता; या पहले से प्राप्त हेमेटोलॉजिकल और / या की हानि साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया उच्च खुराक पर प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं की संभावित वृद्धि की घटनाओं को देखते हुए, खुराक में वृद्धि के बाद मरीजों की बारीकी से निगरानी की जानी चाहिए।

वयस्क रोगियों में Ph + ALL के लिए पॉज़ोलॉजी

Ph + ALL वाले वयस्क रोगियों के लिए Glivec की अनुशंसित खुराक 600 मिलीग्राम / दिन है।

रक्त संबंधी

इस रोग के प्रबंधन में विशेषज्ञों को उपचार के सभी चरणों में चिकित्सा की निगरानी करनी चाहिए। उपचार अनुसूची: मौजूदा आंकड़ों के आधार पर, वयस्क रोगियों के उपचार में उपयोग किए जाने वाले प्रेरण, समेकन और रखरखाव चरणों (खंड 5.1 देखें) में कीमोथेरेपी के साथ संयोजन में 600 मिलीग्राम / दिन पर प्रशासित होने पर ग्लिवेक को प्रभावी और सुरक्षित दिखाया गया है। नए निदान किए गए Ph + ALL ग्लिवेक थेरेपी की अवधि चुने गए उपचार के आधार पर भिन्न हो सकती है, लेकिन आमतौर पर ग्लिवेक के लंबे समय तक संपर्क के साथ बेहतर परिणाम प्राप्त हुए हैं।

अपवर्तक या अपवर्तक Ph + ALL वाले वयस्क रोगियों के लिए, 600 मिलीग्राम / दिन पर ग्लिवेक मोनोथेरेपी सुरक्षित, प्रभावी है और रोग के बढ़ने तक इसे प्रशासित किया जा सकता है।

बाल रोगियों में Ph + ALL के लिए पॉज़ोलॉजी

बाल रोगियों के लिए खुराक की गणना शरीर की सतह क्षेत्र (मिलीग्राम / एम 2) के आधार पर की जानी चाहिए।

Ph + ALL वाले बच्चों के लिए अनुशंसित दैनिक खुराक 340 mg / m2 (600 mg की कुल खुराक से अधिक नहीं) है।

एमडीएस / एमपीडी के लिए खुराक

एमडीएस / एमपीडी वाले वयस्क रोगियों के लिए ग्लिवेक की अनुशंसित खुराक 400 मिलीग्राम / दिन है।

उपचार की अवधि: अब तक किए गए एकमात्र नैदानिक ​​​​अध्ययन में, ग्लिवेक के साथ उपचार रोग के बढ़ने तक जारी रखा गया था (देखें खंड 5.1)। विश्लेषण के समय, उपचार की औसत अवधि 47 महीने (24 दिन - 60 महीने) थी।

एचईएस / सीएलई . के लिए पोसोलॉजी

एचईएस / सीईएल वाले वयस्क रोगियों के लिए ग्लिवेक की अनुशंसित खुराक 100 मिलीग्राम / दिन है।

यदि मूल्यांकन अपर्याप्त चिकित्सीय प्रतिक्रिया प्रदर्शित करता है, तो प्रतिकूल दवा प्रतिक्रियाओं की अनुपस्थिति में खुराक को 100 मिलीग्राम से 400 मिलीग्राम तक बढ़ाने पर विचार किया जा सकता है।

जब तक रोगी को इसका लाभ मिलता रहे तब तक उपचार जारी रखना चाहिए।

GISTs के लिए पोसोलॉजी

अनियंत्रित और / या मेटास्टेटिक घातक जीआईएसटी वाले वयस्क रोगियों के लिए ग्लिवेक की अनुशंसित खुराक 400 मिलीग्राम / दिन है।

कम खुराक की ओर बढ़ने वाले रोगियों में खुराक 400 मिलीग्राम से 600 मिलीग्राम या 800 मिलीग्राम तक बढ़ने के प्रभाव पर सीमित डेटा है (देखें खंड 5.1 )।

उपचार की अवधि: जीआईएसटी रोगियों में नैदानिक ​​​​परीक्षणों में, रोग की प्रगति तक ग्लिवेक उपचार जारी रखा गया था। विश्लेषण के समय, उपचार की अवधि औसतन 7 महीने (7 दिन से 13 महीने) थी। प्रतिक्रिया प्राप्त होने के बाद उपचार रोकने के प्रभाव का अध्ययन नहीं किया गया है।

जीआईएसटी के साथ वयस्क रोगियों के लिए, स्नेह के बाद, सहायक उपचार के लिए ग्लिवेक की अनुशंसित खुराक 400 मिलीग्राम / दिन है। सहायक उपचार की इष्टतम अवधि अभी तक निर्धारित नहीं की गई है। इस संकेत का समर्थन करने वाले नैदानिक ​​​​अध्ययन में उपचार की अवधि 36 महीने थी (खंड 5.1 देखें)।

DFSP के लिए खुराक

डीएफएसपी वाले वयस्क रोगियों के लिए ग्लिवेक की अनुशंसित खुराक 800 मिलीग्राम / दिन है।

प्रतिकूल प्रतिक्रिया के मामले में खुराक समायोजन

गैर-हेमेटोलॉजिकल प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं

यदि ग्लिवेक के उपयोग के साथ एक गैर-हेमेटोलॉजिकल प्रतिकूल प्रतिक्रिया होती है, तो उपचार को तब तक रोक दिया जाना चाहिए जब तक कि घटना का समाधान न हो जाए। इसके बाद, घटना की प्रारंभिक गंभीरता के आधार पर, उपयुक्त के रूप में उपचार फिर से शुरू किया जा सकता है।

यदि बिलीरुबिन का स्तर "सामान्य की संस्थागत ऊपरी सीमा" IULN से 3 गुना से अधिक है या IULN सीमा से 5 गुना से अधिक यकृत ट्रांसएमिनेस स्तर होता है, तब तक ग्लिवेक को तब तक निलंबित किया जाना चाहिए जब तक बिलीरुबिन 1.5 गुना से नीचे के मूल्यों पर वापस आ गया हो। आईयूएलएन सीमा और ट्रांसएमिनेस का स्तर आईयूएलएन सीमा से 2.5 गुना कम है। कम दैनिक खुराक के साथ ग्लिवेक उपचार जारी रखा जा सकता है।

वयस्कों में खुराक को 400 से 300 मिलीग्राम या 600 से 400 मिलीग्राम, या 800 मिलीग्राम से 600 मिलीग्राम तक और बच्चों में 340 से 260 मिलीग्राम / एम 2 / दिन तक कम किया जाना चाहिए।

हेमटोलॉजिकल प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं

गंभीर न्यूट्रोपेनिया और थ्रोम्बोसाइटोपेनिया के लिए खुराक में कमी या उपचार बंद करने की सिफारिश की जाती है जैसा कि नीचे दी गई तालिका में दर्शाया गया है।

न्यूट्रोपेनिया और थ्रोम्बोसाइटोपेनिया के लिए खुराक समायोजन:

रोगियों की विशेष श्रेणियां

बाल चिकित्सा उपयोग: 2 वर्ष से कम आयु के सीएमएल वाले बच्चों में और पीएच + सभी 1 वर्ष से कम उम्र के बच्चों में कोई अनुभव नहीं है (देखें खंड 5.1)। एमडीएस / एमपीडी, डीएफएसपी, जीआईएसटी और एचईएस / एलईसी वाले बच्चों में अनुभव है बहुत सीमित।

एमडीएस / एमपीडी, डीएफएसपी, जीआईएसटी और एचईएस / सीईएल के साथ 18 वर्ष से कम उम्र के बच्चों में इमैटिनिब की सुरक्षा और प्रभावकारिता नैदानिक ​​​​अध्ययनों में स्थापित नहीं की गई है। वर्तमान में उपलब्ध प्रकाशित आंकड़ों को खंड 5.1 में संक्षेपित किया गया है, लेकिन खुराक के संबंध में कोई सिफारिश नहीं की जा सकती है .

लीवर फेलियर: इमैटिनिब को मुख्य रूप से यकृत के माध्यम से चयापचय किया जाता है। हल्के, मध्यम या गंभीर यकृत रोग वाले मरीजों को प्रति दिन 400 मिलीग्राम की न्यूनतम अनुशंसित खुराक दी जानी चाहिए। यदि सहन नहीं किया जाता है तो खुराक को कम किया जा सकता है (देखें खंड 4.4, 4.8 और 5.2)।

हेपेटिक डिसफंक्शन वर्गीकरण:

ULN = संस्था के लिए सामान्य की ऊपरी सीमा

एएसटी = एस्पार्टेट एमिनोट्रांस्फरेज

किडनी खराब: गुर्दे की शिथिलता या डायलिसिस से गुजर रहे मरीजों को शुरुआती खुराक के रूप में प्रति दिन 400 मिलीग्राम की न्यूनतम अनुशंसित खुराक दी जानी चाहिए। हालांकि, इन रोगियों में सावधानी बरतने की सलाह दी जाती है। सहन न होने पर खुराक को कम किया जा सकता है। यदि सहन किया जाता है, तो प्रभावकारिता की कमी के कारण खुराक को बढ़ाया जा सकता है (देखें खंड 4.4 और 5.2 )।

बड़े लोग: बुजुर्ग लोगों में इमैटिनिब के फार्माकोकाइनेटिक्स का विशेष रूप से अध्ययन नहीं किया गया है। वयस्क रोगियों में, नैदानिक ​​​​परीक्षणों में कोई महत्वपूर्ण आयु-संबंधी फार्माकोकाइनेटिक अंतर नहीं देखा गया, जिसमें 65 वर्ष या उससे अधिक आयु के 20% से अधिक रोगी शामिल थे।

वृद्ध लोगों में किसी विशिष्ट खुराक की सिफारिश की आवश्यकता नहीं है।

04.3 मतभेद

सक्रिय पदार्थ या धारा 6.1 में सूचीबद्ध किसी भी अंश के लिए अतिसंवेदनशीलता।

04.4 उपयोग के लिए विशेष चेतावनी और उचित सावधानियां

जब ग्लिवेक को अन्य दवाओं के साथ दिया जाता है, तो दवा पारस्परिक क्रिया संभव है।

प्रोटीज इनहिबिटर, एजोल एंटीफंगल, कुछ मैक्रोलाइड्स (धारा 4.5 देखें), CYP3A4 सबस्ट्रेट्स के साथ एक संकीर्ण चिकित्सीय खिड़की (जैसे साइक्लोस्पोरिन, पिमोजाइड, टैक्रोलिमस, सिरोलिमस, एर्गोटामाइन, डायरगोटामाइन, फेंटेनाइल, अल्फेंटेनिल) के साथ ग्लिवेक का प्रशासन करते समय सावधानी बरती जानी चाहिए। , docetaxel, quinidine) या Warfarin और अन्य Coumarin डेरिवेटिव (खंड 4.5 देखें)।

इमैटिनिब और औषधीय उत्पादों का सहवर्ती उपयोग जो CYP3A4 को प्रेरित करते हैं (जैसे डेक्सामेथासोन, फ़िनाइटोइन, कार्बामाज़ेपिन, रिफैम्पिसिन, फेनोबार्बिटल याहाइपरिकम छिद्रण, जिसे सेंट जॉन्स वोर्ट के रूप में भी जाना जाता है) ग्लिवेक के जोखिम को काफी कम कर सकता है, संभावित रूप से उपचार विफलता के जोखिम को बढ़ा सकता है। इसलिए, मजबूत CYP3A4 इंड्यूसर और इमैटिनिब के सहवर्ती उपयोग से बचा जाना चाहिए (धारा 4.5 देखें)।

हाइपोथायरायडिज्म

हाइपोथायरायडिज्म के नैदानिक ​​​​मामलों को ग्लिवेक के साथ उपचार के दौरान लेवोथायरोक्सिन प्रतिस्थापन प्राप्त करने वाले थायरॉयडेक्टोमाइज्ड रोगियों में सूचित किया गया है (देखें खंड 4.5 )। ऐसे रोगियों में थायराइड उत्तेजक हार्मोन (TSH) के स्तर की बारीकी से निगरानी की जानी चाहिए।

हेपटोटोक्सिसिटी

ग्लिवेक का चयापचय मुख्य रूप से यकृत है, और केवल 13% उत्सर्जन गुर्दे के माध्यम से होता है। यकृत रोग (हल्के, मध्यम या गंभीर) वाले रोगियों में, परिधीय रक्त परीक्षण और यकृत एंजाइमों की बारीकी से निगरानी की जानी चाहिए (खंड 4.2, 4.8 और 5.2 देखें) ) यह पाया गया है कि जीआईएसटी के रोगियों में यकृत मेटास्टेस हो सकता है जो यकृत हानि का कारण बन सकता है।

इमैटिनिब के साथ यकृत की विफलता और यकृत परिगलन सहित यकृत की चोट के मामले देखे गए हैं। जब इमैटिनिब को उच्च खुराक कीमोथेरेपी के साथ जोड़ा जाता है, तो गंभीर यकृत प्रतिक्रियाओं में वृद्धि की सूचना मिली है। हेपेटिक फ़ंक्शन की उन स्थितियों में बारीकी से निगरानी की जानी चाहिए जहां इमैटिनिब को कीमोथेरेपी रेजीमेंन्स के साथ जोड़ा जाता है, जिसे हेपेटिक डिसफंक्शन के साथ भी जाना जाता है (देखें खंड 4.5 और 4.8 )।

तरल अवरोधन

ग्लिवेक के साथ इलाज किए गए नए निदान किए गए सीएमएल रोगियों में से लगभग 2.5% में गंभीर द्रव प्रतिधारण (फुफ्फुस बहाव, एडिमा, फुफ्फुसीय एडिमा, जलोदर, सतही एडिमा) के मामले सामने आए हैं। इसलिए रोगियों को नियमित रूप से वजन करने की अत्यधिक अनुशंसा की जाती है। अप्रत्याशित तेजी से वजन बढ़ने की सावधानीपूर्वक जांच की जानी चाहिए और यदि आवश्यक हो तो उचित सहायक देखभाल और चिकित्सीय उपाय किए जाने चाहिए। नैदानिक ​​​​परीक्षणों में, वृद्ध लोगों और हृदय रोग के पूर्व इतिहास वाले लोगों में इन घटनाओं की वृद्धि हुई है। इसलिए, हृदय रोग वाले रोगियों में सावधानी बरती जानी चाहिए।

हृदय रोग के रोगी

दिल की बीमारी वाले मरीजों, दिल की विफलता के जोखिम कारकों या गुर्दे की विफलता के इतिहास पर बारीकी से नजर रखी जानी चाहिए और दिल या गुर्दे की विफलता से संबंधित लक्षणों या लक्षणों वाले सभी मरीजों का मूल्यांकन और इलाज किया जाना चाहिए।

मायोकार्डियम के भीतर एचईएस कोशिकाओं के गुप्त घुसपैठ के साथ हाइपेरोसिनोफिलिक सिंड्रोम (एचईएस) रोगियों में, कार्डियोजेनिक शॉक / बाएं वेंट्रिकुलर डिसफंक्शन के अलग-अलग मामलों को इमैटिनिब थेरेपी की शुरुआत के तुरंत बाद एचईएस सेल डिग्रेन्यूलेशन से जोड़ा गया है। प्रणालीगत स्टेरॉयड प्रशासन, हेमोडायनामिक सहायक उपायों और इमैटिनिब के अस्थायी विच्छेदन के साथ स्थिति को प्रतिवर्ती के रूप में सूचित किया गया है। चूंकि इमैटिनिब के साथ प्रतिकूल हृदय संबंधी घटनाओं की असामान्य रूप से रिपोर्ट की गई है, एचईएस / सीईएल रोगी आबादी में इमैटिनिब थेरेपी के लाभ / जोखिम संतुलन को उपचार शुरू करने से पहले सावधानी से विचार किया जाना चाहिए।

पीडीजीएफआर जीन पुनर्व्यवस्था के साथ मायलोइड्सप्लास्टिक / मायलोप्रोलिफेरेटिव रोग ऊंचे ईोसिनोफिल स्तरों से जुड़े हो सकते हैं।इसलिए, एचईएस / सीईएल के रोगियों में और एमडीएस / एमपीडी वाले रोगियों में ईोसिनोफिल के ऊंचे स्तर से जुड़े, कार्डियोलॉजिस्ट द्वारा मूल्यांकन, एक इकोकार्डियोग्राम करने और सीरम ट्रोपोनिन के निर्धारण को इमैटिनिब के प्रशासन से पहले माना जाना चाहिए। दो में से एक बाहर है आदर्श के अनुसार, चिकित्सा की शुरुआत में, एक हृदय रोग विशेषज्ञ की आवधिक जांच और प्रणालीगत स्टेरॉयड (1-2 मिलीग्राम / किग्रा) के रोगनिरोधी उपयोग को "चिकित्सा की शुरुआत" के साथ-साथ एक से दो सप्ताह के लिए माना जाना चाहिए।

जठरांत्र रक्तस्राव

अनसेक्टेबल और / या मेटास्टेटिक जीआईएसटी वाले रोगियों में अध्ययन में, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल और इंट्रा-ट्यूमर रक्तस्राव दोनों की सूचना मिली थी (देखें खंड 4.8 )। उपलब्ध आंकड़ों के आधार पर, किसी भी पूर्व-निर्धारण कारक (जैसे ट्यूमर का आकार, ट्यूमर का स्थान, जमावट परिवर्तन) की पहचान नहीं की गई है, जो दोनों प्रकार के रक्तस्राव के लिए जीआईएसटी वाले रोगियों को उच्च जोखिम में रखते हैं। चूंकि बढ़ी हुई संवहनी और रक्तस्राव की प्रवृत्ति जीआईएसटी की प्रकृति और नैदानिक ​​​​पाठ्यक्रम का हिस्सा है, इसलिए सभी रोगियों के लिए रक्तस्राव की निगरानी और उपचार के लिए सामान्य चिकित्सा पद्धतियों और प्रक्रियाओं को अपनाया जाना चाहिए।

ट्यूमर लसीका सिंड्रोम

ट्यूमर लाइसिस सिंड्रोम (टीएलएस) की संभावित घटना के कारण, ग्लिवेक शुरू करने से पहले चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण निर्जलीकरण में सुधार और उच्च यूरिक एसिड के स्तर के उपचार की सिफारिश की जाती है (देखें खंड 4.8 )।

प्रयोगशाला विश्लेषण

ग्लिवेक के साथ चिकित्सा के दौरान, नियमित रूप से पूर्ण रक्त गणना करें। ग्लिवेक के साथ सीएमएल रोगियों का उपचार न्यूट्रोपेनिया या थ्रोम्बोसाइटोपेनिया से जुड़ा हुआ है। हालांकि, इन साइटोपेनियास की घटना संभवतः इलाज की गई बीमारी के चरण से संबंधित है और क्रोनिक चरण सीएमएल वाले रोगियों की तुलना में त्वरित चरण सीएमएल या विस्फोट संकट वाले रोगियों में अधिक बार होती है। ग्लिवेक के साथ उपचार को रोका जा सकता है या धारा 4.2 में अनुशंसित खुराक को कम किया जा सकता है।

ग्लिवेक के साथ इलाज किए गए रोगियों में यकृत समारोह (ट्रांसएमिनेस, बिलीरुबिन, क्षारीय फॉस्फेट) की नियमित रूप से निगरानी की जानी चाहिए।

बिगड़ा हुआ गुर्दे समारोह वाले रोगियों में, इमैटिनिब का प्लाज्मा जोखिम सामान्य गुर्दे समारोह वाले रोगियों की तुलना में अधिक प्रतीत होता है, संभवतः अल्फा एसिड ग्लाइकोप्रोटीन (एजीपी) के ऊंचे प्लाज्मा स्तर के कारण, एक प्रोटीन जिससे इमैटिनिब बांधता है, इन रोगियों में . गुर्दे की हानि वाले मरीजों को सबसे कम प्रारंभिक खुराक दी जानी चाहिए। गंभीर गुर्दे की हानि वाले मरीजों को सावधानी के साथ इलाज किया जाना चाहिए। अगर सहन नहीं किया जाता है तो खुराक कम किया जा सकता है (खंड 4.2 और 5.2 देखें)।

बाल चिकित्सा जनसंख्या

इमैटिनिब के साथ इलाज किए गए बच्चों और पूर्व-किशोरावस्था में विकास मंदता के मामले सामने आए हैं। बच्चों में वृद्धि पर इमैटिनिब के साथ लंबे समय तक उपचार के दीर्घकालिक प्रभाव अज्ञात हैं। इसलिए, इमैटिनिब प्राप्त करने वाले बच्चों में वृद्धि की सावधानीपूर्वक निगरानी की सिफारिश की जाती है (देखें खंड 4.8 )।

04.5 अन्य औषधीय उत्पादों और अन्य प्रकार की बातचीत के साथ बातचीत

सक्रिय पदार्थ जो इमैटिनिब प्लाज्मा सांद्रता बढ़ा सकते हैं:

पदार्थ जो साइटोक्रोम P450 isoenzyme CYP3A4 की गतिविधि को रोकते हैं (उदाहरण के लिए, प्रोटीज इनहिबिटर जैसे कि इंडिनवीर, लोपिनवीर / रटनवीर, रटनवीर, सैक्विनवीर, टेलाप्रेविर, नेफिनवीर, बोसेप्रेविर; केटोकोनाज़ोल, इटोलिड्राकोनाज़ोल, कुछ एरिथ्रोमाइसिन सहित एज़ोल एंटीफंगल; कुछ मैक्रोकोनाज़ोल; , क्लैरिथ्रोमाइसिन और टेलिथ्रोमाइसिन) चयापचय को कम कर सकते हैं और इमैटिनिब सांद्रता बढ़ा सकते हैं। केटोकोनाज़ोल (एक CYP3A4 अवरोधक) की एकल खुराक के साथ सह-प्रशासित होने पर स्वस्थ विषयों में इमैटिनिब एक्सपोज़र (औसत सीमैक्स और इमैटिनिब के एयूसी मूल्यों में क्रमशः 26% और 40% की वृद्धि हुई) में उल्लेखनीय वृद्धि हुई थी। CYP3A4 अवरोधकों के परिवार के साथ ग्लिवेक का प्रशासन करते समय सावधानी बरतने की आवश्यकता है।

सक्रिय पदार्थ जो इमैटिनिब प्लाज्मा सांद्रता को कम कर सकते हैं:

पदार्थ जो CYP3A4 गतिविधि को उत्तेजित करते हैं (जैसे डेक्सामेथासोन, फ़िनाइटोइन, कार्बामाज़ेपिन, रिफैम्पिसिन, फ़ेनोबार्बिटल, फ़ॉस्फ़ेनीटोइन, प्राइमिडोन याहाइपरिकम छिद्रण, जिसे सेंट जॉन्स वोर्ट भी कहा जाता है) ग्लिवेक के जोखिम को काफी कम कर सकता है, संभावित रूप से उपचार विफलता के जोखिम को बढ़ा सकता है। 600 मिलीग्राम रिफैम्पिसिन की कई खुराक के साथ प्रीट्रीटमेंट के बाद ग्लिवेक की एक 400 मिलीग्राम खुराक के परिणामस्वरूप सीमैक्स और एयूसी में कमी आई है। (0-∞) कम से कम ५४% और ७४% रिफैम्पिसिन उपचार के बिना उनके मूल्यों के सापेक्ष। इसी तरह के परिणाम ग्लिवेक के साथ इलाज किए गए घातक ग्लिओमास वाले रोगियों में देखे गए थे, जबकि एंजाइम-उत्प्रेरण एंटीपीलेप्टिक ड्रग्स (ईआईएईडी) जैसे कार्बामाज़ेपिन, ऑक्सकारबाज़ेपिन लेते थे। और फ़िनाइटोइन ईआईएईडी के साथ इलाज नहीं करने वाले रोगियों की तुलना में इमैटिनिब प्लाज्मा एयूसी 73% कम हो गया था। रिफैम्पिसिन या मजबूत CYP3A4 इंड्यूसर और इमैटिनिब के सहवर्ती उपयोग से बचना चाहिए।

सक्रिय पदार्थ जिनकी प्लाज्मा सांद्रता Glivec . द्वारा परिवर्तित की जा सकती है

इमैटिनिब सिमवास्टेटिन (CYP3A4 सब्सट्रेट) के माध्य Cmax और AUC मानों को क्रमशः 2- और 3.5-गुना बढ़ाता है, जो "imatinib द्वारा CYP3A4 के निषेध का संकेत देता है। इसलिए सावधानी बरतने की सलाह दी जाती है जब CYP3A4 सबस्ट्रेट्स के साथ Glivec को करीबी चिकित्सीय विंडो के साथ प्रशासित किया जाता है ( उदाहरण के लिए साइक्लोस्पोरिन, पिमोज़ाइड, टैक्रोलिमस, सिरोलिमस, एर्गोटामाइन, डायरगोटामाइन, फेंटनियल, अल्फेंटानिल, टेरफेनडाइन, बोर्टेज़ोमिब, डोकेटेक्सेल और क्विनिडाइन। ग्लिवेक CYP3A4 (जैसे कुछ बेंज़िडोडायज़ोल-ट्राइज़ोल) द्वारा मेटाबोलाइज़ की गई अन्य दवाओं के प्लाज्मा सांद्रता को बढ़ा सकता है। HMG-CoA रिडक्टेस इनहिबिटर, जैसे स्टैटिन आदि)।

इमैटिनिब (जैसे रक्तस्राव) के उपयोग के साथ संयोजन में रक्तस्राव के ज्ञात बढ़े हुए जोखिम के कारण, एंटीकोआगुलंट्स की आवश्यकता वाले रोगियों को वार्फरिन जैसे Coumarin डेरिवेटिव के बजाय मानक या कम आणविक भार हेपरिन प्राप्त करना चाहिए।

कृत्रिम परिवेशीय Glivec CYP3A4 गतिविधि को प्रभावित करने वालों के समान सांद्रता पर साइटोक्रोम P450 isoenzyme CYP2D6 की गतिविधि को रोकता है। इमैटिनिब 400 मिलीग्राम प्रतिदिन दो बार मेटोप्रोलोल के CYP2D6 मध्यस्थता चयापचय पर एक निरोधात्मक प्रभाव था, AUC के Cmaxe में लगभग 23% (90) की वृद्धि के साथ। % सीआई [1.16-1.30])। जब इमैटिनिब को CYP2D6 सबस्ट्रेट्स के साथ सह-प्रशासित किया जाता है तो खुराक समायोजन आवश्यक नहीं लगता है, हालांकि CYP2D6 सबस्ट्रेट्स के लिए सावधानी बरतने की सलाह दी जाती है, जिसमें मेटोप्रोलोल जैसी संकीर्ण चिकित्सीय खिड़की होती है।

मेटोप्रोलोल के साथ इलाज किए गए रोगियों में नैदानिक ​​​​निगरानी पर विचार किया जाना चाहिए।

कृत्रिम परिवेशीय, Glivec 58.5 micromol / l के मान के साथ पेरासिटामोल के ओ-ग्लुकुरोनिडेशन को रोकता है।

यह निषेध नहीं देखा गया था विवो में 400 मिलीग्राम ग्लिवेक और 1000 मिलीग्राम पेरासिटामोल के प्रशासन के बाद। ग्लिवेक और पेरासिटामोल की उच्च खुराक का अध्ययन नहीं किया गया है।

इसलिए, सावधानी बरती जानी चाहिए जब ग्लिवेक और पेरासिटामोल की उच्च खुराक एक साथ उपयोग की जाती है।

लेवोथायरोक्सिन प्राप्त करने वाले थायरॉयडेक्टोमाइज्ड रोगियों में, लेवोथायरोक्सिन के प्लाज्मा जोखिम को कम किया जा सकता है जब ग्लिवेक के साथ सह-प्रशासित किया जाता है (देखें खंड 4.4)। इसलिए सावधानी बरतने की सलाह दी जाती है। हालांकि, बातचीत का तंत्र वर्तमान में अज्ञात है।

Ph + ALL वाले रोगियों में कीमोथेरेपी के साथ सहवर्ती रूप से प्रशासित ग्लिवेक का नैदानिक ​​अनुभव है (खंड 5.1 देखें), लेकिन इमैटिनिब और कीमोथेरेपी के बीच दवा पारस्परिक क्रिया को पूरी तरह से चित्रित नहीं किया गया है। इमैटिनिब की प्रतिकूल घटनाओं, जैसे कि हेपेटोटॉक्सिसिटी, मायलोस्पुप्रेशन या अन्य को बढ़ाया जा सकता है और यह बताया गया है कि एल-एस्परगाइनेज के साथ सहवर्ती उपयोग बढ़े हुए हेपेटोटॉक्सिसिटी से जुड़ा हो सकता है (धारा 4.8 देखें)। इसलिए ग्लिवेक का संयोजन में उपयोग विशेष सावधानी की आवश्यकता है।

04.6 गर्भावस्था और स्तनपान

प्रसव क्षमता वाली महिलाएं

प्रसव की क्षमता वाली महिलाओं को उपचार के दौरान प्रभावी गर्भनिरोधक का उपयोग करने की आवश्यकता के बारे में सलाह दी जानी चाहिए।

गर्भावस्था

गर्भवती महिलाओं में इमैटिनिब के उपयोग पर सीमित डेटा है। हालांकि, जानवरों के अध्ययन ने प्रजनन विषाक्तता (खंड 5.3 देखें) दिखाया है और भ्रूण के लिए संभावित जोखिम अज्ञात है। गर्भावस्था के दौरान Glivec का उपयोग नहीं किया जाना चाहिए। जब ​​तक कि बिल्कुल आवश्यक न हो। गर्भावस्था, भ्रूण को संभावित जोखिम के बारे में रोगी को सूचित करें।

खाने का समय

स्तन के दूध में इमैटिनिब के वितरण के संबंध में सीमित जानकारी है। दो नर्सिंग महिलाओं में मूल्यांकन से पता चला है कि इमैटिनिब और इसके सक्रिय मेटाबोलाइट दोनों को स्तन के दूध में वितरित किया जा सकता है। एक रोगी में मूल्यांकन किया गया दूध / प्लाज्मा अनुपात, इमैटिनिब के लिए 0.5 और मेटाबोलाइट के लिए 0.9 निर्धारित किया गया था, जो दूध में मेटाबोलाइट के अधिक वितरण का सुझाव देता है। इमैटिनिब और मेटाबोलाइट की संयुक्त एकाग्रता और शिशुओं के अधिकतम दैनिक दूध सेवन को ध्यान में रखते हुए, कुल जोखिम कम (चिकित्सीय खुराक का लगभग 10%) प्रतीत होता है। हालांकि, शिशुओं में कम जोखिम खुराक के प्रभाव हैं ज्ञात नहीं, इमैटिनिब लेने वाली महिलाओं को स्तनपान नहीं कराना चाहिए।

उपजाऊपन

गैर-नैदानिक ​​​​अध्ययनों में, नर और मादा चूहों की प्रजनन क्षमता प्रभावित नहीं हुई थी (खंड 5.3 देखें)। प्रजनन क्षमता और शुक्राणुजनन पर इसके प्रभाव का मूल्यांकन करने के लिए ग्लिवेक के साथ इलाज किए गए रोगियों में कोई अध्ययन नहीं किया गया है। जिन रोगियों को ग्लिवेक के साथ इलाज के दौरान उनकी प्रजनन क्षमता के बारे में चिंतित हैं, उन्हें अपने डॉक्टर से परामर्श करना चाहिए।

04.7 मशीनों को चलाने और उपयोग करने की क्षमता पर प्रभाव

मरीजों को सलाह दी जानी चाहिए कि इमैटिनिब के साथ उपचार के दौरान चक्कर आना, धुंधली दृष्टि या उनींदापन जैसे अवांछनीय प्रभाव हो सकते हैं। इसलिए वाहन चलाते समय और मशीनों का उपयोग करते समय सावधानी बरतने की सलाह दी जाती है।

04.8 अवांछित प्रभाव

उन्नत कैंसर वाले मरीजों में कई अस्पष्ट नैदानिक ​​स्थितियां हो सकती हैं जो अंतर्निहित बीमारी से संबंधित लक्षणों की विविधता, इसकी प्रगति और कई दवाओं के सहवर्ती प्रशासन को देखते हुए प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं के कारण का आकलन करना मुश्किल बना देती हैं।

सीएमएल नैदानिक ​​अध्ययनों में, दवा से संबंधित प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं के कारण दवा वापसी को नए निदान किए गए रोगियों के 2.4% में देखा गया, 4% रोगियों में इंटरफेरॉन थेरेपी की विफलता के बाद उन्नत क्रोनिक चरण में, उन्नत क्रोनिक चरण में 4% रोगियों में। इंटरफेरॉन थेरेपी की विफलता के बाद चरण के रोगी और इंटरफेरॉन थेरेपी की विफलता के बाद ब्लास्ट संकट वाले 5% रोगियों में। जीआईएसटी अध्ययनों में, दवा से संबंधित प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं के कारण 4% रोगियों में दवा प्रशासन बंद कर दिया गया था।

प्रतिकूल प्रतिक्रिया सभी संकेतों में समान थी, दो अपवादों के साथ। जीआईएसटी रोगियों की तुलना में सीएमएल रोगियों में अधिक मायलोस्पुप्रेशन देखा गया, जो कि अंतर्निहित बीमारी के कारण होने की संभावना है। अनसेक्टेबल और / या मेटास्टेटिक जीआईएसटी वाले रोगियों में अध्ययन में, 7 रोगियों (5%) ने सीटीसी ग्रेड 3/4 जीआई रक्तस्राव (3 रोगी), इंट्रा-ट्यूमर रक्तस्राव (3 रोगी), या दोनों (1 रोगी) का अनुभव किया। जीआई ट्यूमर का स्थान जीआई रक्तस्राव का कारण हो सकता है (देखें खंड 4.4)। जीआई रक्तस्राव और ट्यूमर रक्तस्राव गंभीर और कभी-कभी घातक हो सकता है।दोनों विकारों में सबसे अधिक (≥10%) दवा से संबंधित प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं हल्की मतली, उल्टी, दस्त, पेट दर्द, थकान, मायालगिया, मांसपेशियों में ऐंठन और दांत थे। सतही शोफ, जिसे मुख्य रूप से पेरिऑर्बिटल या निचले अंग की एडिमा के रूप में वर्णित किया गया था, आमतौर पर सभी अध्ययनों में पाया गया था। हालांकि, ये एडिमा शायद ही कभी गंभीर थे और मूत्रवर्धक, अन्य सहायक उपायों के साथ या ग्लिवेक की खुराक को कम करके प्रबंधित किया जा सकता है।

जब Ph + ALL वाले रोगियों में इमैटिनिब को उच्च खुराक कीमोथेरेपी के साथ जोड़ा गया था, तो ऊंचा ट्रांसएमिनेस और हाइपरबिलीरुबिनमिया के संदर्भ में क्षणिक यकृत विषाक्तता देखी गई थी।

सीमित सुरक्षा जानकारी को ध्यान में रखते हुए, बच्चों में अब तक रिपोर्ट की गई प्रतिकूल घटनाएं वयस्क पीएच + सभी रोगियों में स्थापित सुरक्षा प्रोफ़ाइल के अनुरूप हैं। Ph + ALL वाले बच्चों के लिए सुरक्षा जानकारी बहुत सीमित है, हालांकि कोई नई सुरक्षा चिंता की पहचान नहीं की गई है।

विभिन्न प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं जैसे फुफ्फुस बहाव, जलोदर, फुफ्फुसीय एडिमा और सतही शोफ के साथ या बिना तेजी से वजन बढ़ना सामूहिक रूप से "द्रव प्रतिधारण" के रूप में वर्णित किया जा सकता है। इन प्रतिक्रियाओं को आमतौर पर ग्लिवेक और मूत्रवर्धक और अन्य उपयुक्त सहायक चिकित्सीय उपायों को अस्थायी रूप से रोककर प्रबंधित किया जा सकता है। हालांकि, इनमें से कुछ प्रतिक्रियाएं गंभीर या जीवन के लिए खतरा हो सकती हैं, और विस्फोट संकट वाले कई रोगियों की मृत्यु फुफ्फुस बहाव, कंजेस्टिव दिल की विफलता और गुर्दे की विफलता की एक जटिल नैदानिक ​​​​तस्वीर के साथ हुई है। बाल रोगियों में किए गए नैदानिक ​​अध्ययनों से कोई विशेष सुरक्षा पहलू सामने नहीं आया।

प्रतिकूल प्रतिक्रिया

एक से अधिक पृथक मामलों के रूप में रिपोर्ट की गई प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं सिस्टम अंग वर्ग और आवृत्ति द्वारा नीचे सूचीबद्ध हैं। आवृत्ति श्रेणियों को निम्नलिखित सम्मेलन का उपयोग करके परिभाषित किया गया है: बहुत सामान्य (≥1 / 10), सामान्य (≥1 / 100,

प्रत्येक आवृत्ति वर्ग के भीतर, अवांछनीय प्रभावों को आवृत्ति के क्रम में सूचीबद्ध किया जाता है, सबसे पहले सबसे अधिक बार।

तालिका 1 में बताई गई प्रतिकूल प्रतिक्रियाएं और उनकी आवृत्तियां मुख्य महत्वपूर्ण अध्ययनों पर आधारित हैं।

तालिका 1 नैदानिक ​​अध्ययन में प्रतिकूल प्रतिक्रिया

1 निमोनिया सबसे अधिक उन्नत सीएमएल और जीआईएसटी के रोगियों में रिपोर्ट किया गया था।

2 जिस्ट रोगियों में सिरदर्द अधिक आम था।

3 रोगी-वर्ष के आधार पर, क्रोनिक सीएमएल वाले रोगियों की तुलना में उन्नत सीएमएल वाले रोगियों में कंजेस्टिव दिल की विफलता सहित हृदय संबंधी घटनाएं अधिक देखी गईं।

4 जीआईएसटी रोगियों में फ्लशिंग अधिक आम था और रक्तस्राव (हेमेटोमा, रक्तस्राव) जीआईएसटी और उन्नत सीएमएल (एपी-सीएमएल और सीएमएलबीसी) रोगियों में अधिक आम था।

५ फुफ्फुस बहाव जीआईएसटी के रोगियों और उन्नत सीएमएल (सीएमएल-एपी और सीएमएल-बीसी) के रोगियों में क्रोनिक सीएमएल वाले रोगियों की तुलना में अधिक सामान्य रूप से रिपोर्ट किया गया था।

6 + 7 पेट दर्द और गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल रक्तस्राव जीआईएसटी के रोगियों में सबसे अधिक देखा गया।

8 यकृत की विफलता और यकृत परिगलन के कुछ घातक मामले सामने आए हैं।

9 मस्कुलोस्केलेटल दर्द और संबंधित घटनाएं जीआईएसटी रोगियों की तुलना में सीएमएल रोगियों में अधिक सामान्य रूप से देखी गईं।

निम्नलिखित प्रकार की प्रतिक्रियाएं मुख्य रूप से ग्लिवेक के साथ पोस्ट-मार्केटिंग अनुभव से रिपोर्ट की गई हैं। उनमें स्वतःस्फूर्त रिपोर्ट और चल रहे अध्ययनों में रिपोर्ट की गई गंभीर प्रतिकूल घटनाएं, विस्तारित पहुंच कार्यक्रम, नैदानिक ​​औषध विज्ञान अध्ययन और अस्वीकृत संकेतों में खोजपूर्ण अध्ययन शामिल हैं। आबादी में प्रतिक्रियाओं की सूचना दी गई है अज्ञात आकार के, उनकी आवृत्ति का मज़बूती से अनुमान लगाना या इमैटिनिब एक्सपोज़र के साथ एक कारण संबंध स्थापित करना हमेशा संभव नहीं होता है।

तालिका 2 पोस्ट-मार्केटिंग रिपोर्ट से प्रतिकूल प्रतिक्रिया

1 उन्नत बीमारी, गंभीर संक्रमण, गंभीर न्यूट्रोपेनिया और अन्य गंभीर सहवर्ती स्थितियों वाले रोगियों में घातक मामले सामने आए हैं।

प्रयोगशाला विश्लेषण में असामान्यताएं:

रुधिर

सीएमएल में, साइटोपेनिया, और विशेष रूप से न्यूट्रोपेनिया और थ्रोम्बोसाइटोपेनिया, सभी अध्ययनों में आम थे, जो उच्च खुराक 750 मिलीग्राम (चरण I अध्ययन) पर उच्च आवृत्ति का संकेत देते हैं। हालांकि, साइटोपेनिया की घटना भी स्पष्ट रूप से चरण पर निर्भर करती है। रोग, न्यूट्रोपेनिया की आवृत्ति (ANC

नव निदान जीर्ण चरण में सीएमएल, न्यूट्रोपेनिया (एएनसी .)

हालांकि दुर्लभ मामलों में वे उपचार के स्थायी निलंबन का कारण बन सकते हैं। सीएमएल वाले बाल रोगियों में, न्यूट्रोपेनिया, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया और एनीमिया सहित ग्रेड 3 या 4 साइटोपेनिया सबसे अधिक बार देखी जाने वाली विषाक्तताएं थीं। वे आमतौर पर चिकित्सा के पहले कुछ महीनों के भीतर होते हैं।

अनसेक्टेबल और / या मेटास्टेटिक जीआईएसटी वाले रोगियों में अध्ययन में, ग्रेड 3 और 4 एनीमिया क्रमशः 5.4% और 0.7% रोगियों में रिपोर्ट किया गया था, जो कम से कम इनमें से कुछ रोगियों में गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल या इंट्रा-ट्यूमर रक्तस्राव से संबंधित हो सकता है। ग्रेड ३ और ४ न्यूट्रोपेनिया क्रमशः ७.५% और २.७% रोगियों में देखा गया, और ०.७% रोगियों में ग्रेड ३ थ्रोम्बोसाइटोपेनिया। किसी भी रोगी ने ग्रेड ४ थ्रोम्बोसाइटोपेनिया विकसित नहीं किया। ल्यूकोसाइट्स (डब्ल्यूबीसी) और न्यूट्रोफिल की गिनती ज्यादातर पहले छह हफ्तों के दौरान हुई। उपचार, जिसके बाद मूल्य अपेक्षाकृत स्थिर रहते हैं।

जीव रसायन

सीएमएल रोगियों में ग्रेड 3 या 4 ट्रांसएमिनेस (एलेनिन एमिनोट्रांस्फरेज) की गंभीर ऊंचाई और ग्रेड 3 या 4 एस्पार्टेट एमिनोट्रांस्फरेज (एएसटी) की 4.8% ऊंचाई देखी गई। 3%।

साइटोलिटिक और कोलेस्टेटिक हेपेटाइटिस और यकृत की विफलता के मामले सामने आए हैं; जिनमें से कुछ में परिणाम घातक था, जिसमें एक रोगी का इलाज पेरासिटामोल की उच्च खुराक के साथ किया जा रहा था।

संदिग्ध प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं की रिपोर्टिंग

औषधीय उत्पाद के प्राधिकरण के बाद होने वाली संदिग्ध प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं की रिपोर्ट करना महत्वपूर्ण है क्योंकि यह औषधीय उत्पाद के लाभ / जोखिम संतुलन की निरंतर निगरानी की अनुमति देता है। स्वास्थ्य देखभाल पेशेवरों को राष्ट्रीय रिपोर्टिंग प्रणाली के माध्यम से किसी भी संदिग्ध प्रतिकूल प्रतिक्रिया की रिपोर्ट करने के लिए कहा जाता है।

04.9 ओवरडोज

अनुशंसित चिकित्सीय खुराक से अधिक खुराक के साथ अनुभव सीमित है। ग्लिवेक के साथ ओवरडोज के पृथक मामलों को अनायास और साहित्य में रिपोर्ट किया गया है। ओवरडोज की स्थिति में, रोगी को देखा जाना चाहिए और उचित रोगसूचक उपचार दिया जाना चाहिए। आमतौर पर इन में रिपोर्ट किए गए परिणाम मामलों को "सुधार" या "तय" किया गया है। निम्नलिखित घटनाओं को विभिन्न खुराक अंतराल पर सूचित किया गया है:

वयस्क जनसंख्या

1200-1600 मिलीग्राम (उपचार की अवधि 1 से 10 दिनों तक): मतली, उल्टी, दस्त, दाने, एरिथेमा, एडिमा, सूजन, थकान, मांसपेशियों में ऐंठन, थ्रोम्बोसाइटोपेनिया, पैन्टीटोपेनिया, पेट में दर्द, सिरदर्द, भूख में कमी।

1800-3200 मिलीग्राम (6 दिनों के लिए प्रति दिन 3200 मिलीग्राम तक): कमजोरी, मायालगिया, क्रिएटिन फॉस्फोकिनेज में वृद्धि, बिलीरुबिन में वृद्धि, गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल दर्द।

६४०० मिलीग्राम (एकल खुराक): मतली, उल्टी, पेट में दर्द, बुखार, चेहरे की सूजन, न्यूट्रोफिल की संख्या में कमी, ट्रांसएमिनेस में वृद्धि के साथ पेश होने वाले रोगी के साहित्य में एक मामला दर्ज किया गया था।

8-10 ग्राम (एक खुराक): उल्टी और गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल दर्द की सूचना मिली है।

बाल चिकित्सा जनसंख्या

400 मिलीग्राम की एकल खुराक के संपर्क में आने वाले एक 3 वर्षीय बच्चे को उल्टी, दस्त और एनोरेक्सिया था और एक अन्य 3 वर्षीय बच्चे को 980 मिलीग्राम की एकल खुराक के संपर्क में आने से सफेद रक्त कोशिका की संख्या और दस्त में कमी आई थी।

ओवरडोज की स्थिति में, रोगी को देखा जाना चाहिए और उचित सहायक उपचार दिया जाना चाहिए।

05.0 औषधीय गुण

05.1 फार्माकोडायनामिक गुण

भेषज समूह: प्रोटीन टायरोसिन किनसे अवरोधक, एटीसी कोड: L01XE01

कारवाई की व्यवस्था

इमैटिनिब एक छोटा प्रोटीन-टायरोसिन किनसे अवरोधक अणु है जो बीसीआर-एबीएल टायरोसिन किनसे, साथ ही कई टाइरोसिन किनसे रिसेप्टर्स की गतिविधि को रोकता है: किट, स्टेम सेल फैक्टर (एससीएफ) रिसेप्टर प्रोटो-ऑनकोजीन सी-किट द्वारा एन्कोड किया गया , डिस्कोइडिन डोमेन रिसेप्टर्स (डीडीआर 1 और डीडीआर 2), कॉलोनी उत्तेजक कारक रिसेप्टर (सीएसएफ -1 आर) और प्लेटलेट-व्युत्पन्न वृद्धि कारक (पीडीजीएफआर-अल्फा और पीडीजीएफआर-बीटा) के लिए अल्फा और बीटा रिसेप्टर्स।

इमैटिनिब इन किनेज रिसेप्टर्स की सक्रियता से मध्यस्थता वाली सेलुलर घटनाओं को भी रोक सकता है।

फार्माकोडायनामिक प्रभाव

इमैटिनिब एक प्रोटीन-टायरोसिन किनसे अवरोधक है जो स्तरों पर Bcr-Abl tyrosine kinase को संभावित रूप से रोकता है कृत्रिम परिवेशीय, सेलुलर स्तर पर ई विवो में. यौगिक चुनिंदा रूप से प्रसार को रोकता है और फिलाडेल्फिया गुणसूत्र सकारात्मक सीएमएल और तीव्र लिम्फोब्लास्टिक ल्यूकेमिया (एएलएल) रोगियों से बीसीआर-एबीएल पॉजिटिव सेल लाइनों और ताजा ल्यूकेमिया कोशिकाओं में एपोप्टोसिस को प्रेरित करता है।

विवो में यौगिक बीसीआर-एबीएल पॉजिटिव ट्यूमर कोशिकाओं के साथ पशु मॉडल में एकल एजेंट के रूप में एंटीट्यूमर गतिविधि प्रदर्शित करता है।

इमैटिनिब प्लेटलेट-व्युत्पन्न वृद्धि कारक (पीडीजीएफ), पीडीजीएफ-आर, और स्टेम सेल फैक्टर (एससीएफ), सी-किट के लिए एक टाइरोसिन किनसे रिसेप्टर अवरोधक भी है, और पीडीजीएफ और एससीएफ द्वारा मध्यस्थता वाली सेलुलर घटनाओं को रोकता है। कृत्रिम परिवेशीय, इमैटिनिब प्रसार को रोकता है और गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल ट्रैक्ट स्ट्रोमल ट्यूमर (जीआईएसटी) कोशिकाओं में एपोप्टोसिस को प्रेरित करता है, जो एक सक्रिय उत्परिवर्तन को व्यक्त करता है किट. पीडीजीएफ रिसेप्टर या एबीएल प्रोटीन टाइरोसिन किनेज के विभिन्न साथी प्रोटीनों के संलयन या पीडीजीएफ के संवैधानिक उत्पादन के परिणामस्वरूप एमडीएस / एमपीडी, एचईएस / सीएलई और डीएफएसपी के रोगजनन में शामिल किया गया है। इमैटिनिब सिग्नलिंग को रोकता है। और सेल प्रसार संचालित पीडीजीएफआर डीरेग्यूलेशन और एबीएल किनसे गतिविधि द्वारा।

क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया में नैदानिक ​​अध्ययन

ग्लिवेक की प्रभावकारिता रुधिरविज्ञान और साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया और रोग के प्रगति-मुक्त अस्तित्व के समग्र मूल्यों पर आधारित है। नए निदान किए गए पुराने चरण सीएमएल के अपवाद के साथ, नैदानिक ​​​​लाभ का प्रदर्शन करने वाले कोई नियंत्रित नैदानिक ​​परीक्षण नहीं हैं, जिसका अर्थ है सुधार रोग से संबंधित लक्षण या बढ़ी हुई उत्तरजीविता। फिलाडेल्फिया गुणसूत्र सकारात्मक (पीएच +) सीएमएल रोगियों में उन्नत, त्वरित, या विस्फोट संकट रोग के साथ तीन बड़े, खुले, अनियंत्रित, चरण II अंतर्राष्ट्रीय अध्ययन आयोजित किए गए हैं। अन्य पीएच + ल्यूकेमिया या पुरानी के साथ चरण सीएमएल, लेकिन जो पिछले इंटरफेरॉन-अल्फा (आईएफएन) थेरेपी से लाभान्वित नहीं हुआ। Ph + CML के नए निदान वाले रोगियों में एक बड़ा, यादृच्छिक, खुला-लेबल, चरण III अंतर्राष्ट्रीय अध्ययन किया गया था। इसके अलावा, दो चरण I और एक चरण II अध्ययनों में बाल रोगियों का इलाज किया गया।

सभी नैदानिक ​​​​अध्ययनों में, 38-40% रोगी 60 वर्ष की आयु के थे और 10-12% रोगी ≥70 वर्ष की आयु के थे।

जीर्ण चरण, नया निदान: यह चरण III वयस्क रोगियों में अकेले ग्लिवेक के साथ उपचार और इंटरफेरॉन-अल्फा (आईएफएन) और साइटाराबिन (आरा-सी) के संयोजन की तुलना में अध्ययन करता है।जिन रोगियों ने प्रतिक्रिया नहीं दी (6 महीने में कोई पूर्ण हेमटोलॉजिकल प्रतिक्रिया (आरईसी), श्वेत रक्त कोशिका की संख्या में वृद्धि (डब्ल्यूबीसी), 24 महीनों में कोई प्रमुख साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया (एमसीआर) नहीं), जिन्होंने प्रतिक्रिया के नुकसान का अनुभव किया (की हानि) आरईसी और एमसीआर) या उपचार के लिए गंभीर असहिष्णुता, को वैकल्पिक उपचार पर स्विच करने की अनुमति दी गई थी। ग्लिवेक आर्म में, रोगियों का इलाज 400 मिलीग्राम दैनिक खुराक के साथ किया गया था। आईएफएन बांह में, रोगियों को प्रति माह 10 दिनों के लिए 20 मिलीग्राम / एम 2 / दिन की खुराक पर आरा-सी के साथ संयोजन में 5 एमआईयू / एम 2 / दिन की आईएफएन खुराक के साथ सूक्ष्म रूप से प्रशासित किया गया था।

कुल 1,106 रोगियों को यादृच्छिक किया गया, प्रत्येक हाथ के लिए 553। दोनों समूहों की आधारभूत विशेषताएं समान थीं। औसत आयु 51 वर्ष (सीमा 18-70 वर्ष) थी, जिसमें 60 वर्ष की आयु के 21.9% रोगी थे। 59% पुरुष और 41% महिलाएं थीं; 89.9% कोकेशियान और 4.7% काले थे। अंतिम रोगी के नामांकित होने के सात साल बाद, प्रथम-पंक्ति उपचार की औसत अवधि क्रमशः ८२ और ग्लाइवेक बांह और आईएफएन बांह में ८ महीने थी।

ग्लिवेक के साथ दूसरी पंक्ति के उपचार की औसत अवधि 64 महीने थी। कुल मिलाकर, ग्लिवेक के साथ प्रथम-पंक्ति उपचार वाले रोगियों में, प्रशासित औसत दैनिक खुराक 406 ± 76 मिलीग्राम थी। अध्ययन का मुख्य प्रभावकारिता समापन बिंदु प्रगति-मुक्त अस्तित्व है। प्रगति को निम्नलिखित में से एक के रूप में परिभाषित किया गया था: एक त्वरित चरण या विस्फोट संकट की प्रगति, मृत्यु, पूर्ण रक्तगुल्म प्रतिक्रिया (आरईसी) की हानि या प्रमुख साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया (एमसीआर) या, आरईसी प्राप्त नहीं करने वाले रोगियों में, उचित चिकित्सीय प्रबंधन के बावजूद श्वेत रक्त कोशिकाओं की संख्या में वृद्धि। मुख्य माध्यमिक समापन बिंदु प्रमुख साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया, रुधिर संबंधी प्रतिक्रिया, आणविक प्रतिक्रिया (रोग मूल्यांकन अवशिष्ट न्यूनतम), त्वरित चरण और विस्फोट संकट का समय है और उत्तरजीविता परिणाम तालिका 3 में दिखाए गए हैं।

तालिका 3 नव निदान सीएमएल अध्ययन में प्रतिक्रिया (८४-महीने का डेटा)

* पी

**आणविक प्रतिक्रिया दर उपलब्ध नमूनों पर आधारित हैं

हेमटोलॉजिकल प्रतिक्रिया मानदंड (सभी प्रतिक्रियाओं की पुष्टि कम से कम 4 सप्ताह के बाद की जानी चाहिए):

डब्ल्यूबीसी

साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया मानदंड: पूर्ण (0% Ph + मेटाफ़ेज़), आंशिक (1-35%), मामूली (36-65%) या न्यूनतम (66-95%)। प्रमुख प्रतिक्रिया (0-35%) पूर्ण और आंशिक दोनों प्रतिक्रियाओं को जोड़ती है।

प्रमुख आणविक प्रतिक्रिया मानदंड: परिधीय रक्त में मानकीकृत बेसलाइन से Bcr-Abl प्रतिलेख (मात्रात्मक रिवर्स ट्रांसक्रिपटेस RT-PCR द्वारा मापा गया) में 3 लॉग कमी।

प्रथम-पंक्ति उपचार में पूर्ण हेमेटोलॉजिकल प्रतिक्रिया, प्रमुख साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया, और पूर्ण साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया की दरों की गणना कापलान-मायर विधि के अनुसार की गई थी, जिससे अंतिम मूल्यांकन की तारीख में गैर-प्रतिक्रियाओं को छोटा कर दिया गया था। इस पद्धति के साथ, संचयी प्रतिक्रिया ग्लिवेक के साथ प्रथम-पंक्ति उपचार के लिए अनुमानित दरें, 12 महीने से 84 महीने की चिकित्सा से बेहतर थीं: सीएचआर क्रमशः 96.4% से 98.4%, और CCyR क्रमशः 69 से, 5% से 87.2%।

अनुवर्ती 7 वर्षों के बाद ग्लिवेक शाखा में 93 (16.8%) प्रगति की घटनाएं हुईं: 37 (6.7%) त्वरित चरण प्रगति / विस्फोट संकट, 31 (5.6%) एमसीवाईआर की हानि, 15 (2.7%) सीएचआर की हानि या श्वेत रक्त कोशिकाओं में वृद्धि, और गैर-सीएमएल से संबंधित मृत्यु के 10 मामले (1.8%)। IFN + Ara-C उपचार में 165 घटनाएं (29.8%) हुईं, जिनमें से 130 IFN के साथ प्रथम-पंक्ति उपचार के दौरान हुईं + आरा-सी।

८४ महीनों में त्वरित चरण या विस्फोट संकट के लिए प्रगति-मुक्त रोगियों की अनुमानित दर आईएफएन बांह (९२.५% बनाम ८५.१%, पी) की तुलना में ग्लिवेक बांह में काफी अधिक थी।

ग्लिवेक और आईएफएन + आरा-सी हथियारों में क्रमशः 71 (12.8%) और 85 (15.4%) मौतें हुईं।

८४ महीनों में अनुमानित समग्र उत्तरजीविता ग्लिवेक रैंडमाइजेशन आर्म में ८६.४% और आईएफएन + आरा-सी आर्म में क्रमशः ८३.३% है (लॉग-रैंक टेस्ट पी = ०.०७३)। "घटना का समय" अंत बिंदु "आईएफएन + आरा-सी बांह से ग्लिवेक बांह तक क्रॉस-ओवर के उच्च प्रतिशत से अत्यधिक प्रभावित होता है। नए निदान किए गए पुराने चरण सीएमएल में जीवित रहने पर ग्लिवेक उपचार के प्रभाव का आगे मूल्यांकन किया गया था ए "उपरोक्त रिपोर्ट किए गए ग्लिवेक डेटा का पूर्वव्यापी विश्लेषण और एक समान खुराक आहार के साथ आईएफएन + आरा-सी (एन = 325) का उपयोग करके एक अन्य चरण III अध्ययन से प्राथमिक डेटा। इस पूर्वव्यापी विश्लेषण में श्रेष्ठता का प्रदर्शन किया गया था। आईएफएन + आरा के खिलाफ ग्लिवेक का -सी समग्र अस्तित्व के संदर्भ में (पी

साइटोजेनेटिक और आणविक प्रतिक्रिया की डिग्री का ग्लिवेक प्राप्त करने वाले रोगियों में दीर्घकालिक परिणामों पर स्पष्ट प्रभाव पड़ा। जबकि 12 महीनों में CCyR (PCyR) वाले अनुमानित 96% (93%) रोगी 84 महीनों में त्वरित चरण / विस्फोट संकट के लिए प्रगति-मुक्त थे, 12 महीनों में MCyR के बिना केवल 81% रोगी ही CML के लिए प्रगति-मुक्त थे। ८४ महीनों में उन्नत चरण (वैश्विक पी

इस अध्ययन में, अधिकृत खुराक वृद्धि 400 मिलीग्राम प्रति दिन से 600 मिलीग्राम प्रति दिन, फिर 600 मिलीग्राम प्रति दिन से 800 मिलीग्राम प्रति दिन थी। 42 महीनों के अनुवर्ती कार्रवाई के बाद, 11 रोगियों ने अपनी साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया के एक निश्चित नुकसान (4 सप्ताह से अधिक) का अनुभव किया।इन 11 रोगियों में से, 4 रोगियों में प्रति दिन 800 मिलीग्राम तक की खुराक में वृद्धि हुई, इनमें से 2 साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया की वसूली के साथ (1 आंशिक और 1 पूर्ण, बाद वाला भी आणविक प्रतिक्रिया तक पहुंच गया), जबकि 7 रोगियों में से जो उन्होंने खुराक में वृद्धि नहीं हुई थी, केवल एक ने पूरी साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया को पुनः प्राप्त किया था। कुछ प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं की दर 40 रोगियों में अधिक थी, जिनमें खुराक वृद्धि (एन = 551) से पहले रोगी आबादी की तुलना में दैनिक खुराक 800 मिलीग्राम तक बढ़ गई थी। सबसे लगातार प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं में गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल रक्तस्राव, नेत्रश्लेष्मलाशोथ और ऊंचाई की ऊंचाई शामिल थी। ट्रांसएमिनेस या बिलीरुबिन अन्य प्रतिकूल प्रतिक्रियाओं को समान या कम आवृत्ति के साथ सूचित किया गया है।

क्रोनिक चरण, इंटरफेरॉन थेरेपी की विफलता: 532 वयस्क रोगियों का इलाज 400 मिलीग्राम की शुरुआती खुराक से किया गया। मरीजों को तीन मुख्य श्रेणियों में विभाजित किया गया था: हेमेटोलॉजिकल अपर्याप्तता (29%), साइटोजेनेटिक अपर्याप्तता (35%) या इंटरफेरॉन असहिष्णुता (36%)। मरीजों को पहले 25 x 106 आईयू / सप्ताह खुराक पर आईएफएन थेरेपी के 14 महीने का औसत प्राप्त हुआ था और सभी 32 महीने के निदान से औसत समय के साथ पुरानी उन्नत चरण में थे। अध्ययन का प्राथमिक प्रभावकारिता चर प्रमुख साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया की दर थी (पूर्ण प्लस आंशिक प्रतिक्रिया, हड्डी में 0 से 35% तक पीएच + मेटाफेज मज्जा)।

इस अध्ययन में, ६५% रोगियों ने एक प्रमुख साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया प्राप्त की जो ५३% रोगियों (४३% के लिए पुष्टि की गई) (तालिका ४) में पूर्ण थी। 95% रोगियों में एक पूर्ण हेमेटोलॉजिकल प्रतिक्रिया प्राप्त की गई थी।

त्वरित चरण: त्वरित चरण रोग वाले 235 वयस्क रोगियों को अध्ययन में नामांकित किया गया था। पहले 77 रोगियों ने 400 मिलीग्राम पर इलाज शुरू किया, बाद में उच्च खुराक की अनुमति देने के लिए प्रोटोकॉल को समायोजित किया गया और शेष 158 रोगियों ने 600 मिलीग्राम पर इलाज शुरू किया।

प्राथमिक प्रभावकारिता चर हेमेटोलॉजिकल प्रतिक्रिया दर थी, जिसे पूर्ण हेमेटोलॉजिकल प्रतिक्रिया के रूप में रिपोर्ट किया गया था, ल्यूकेमिया का कोई सबूत नहीं था (यानी मज्जा और रक्त से विस्फोटों की निकासी लेकिन पूर्ण परिधीय रक्त वसूली के बिना पूर्ण प्रतिक्रियाओं के मामले में)। , या पुरानी चरण सीएमएल पर वापस आना . ७१.५% रोगियों (तालिका ४) में एक पुष्टिकृत हेमटोलॉजिकल प्रतिक्रिया प्राप्त की गई थी। महत्वपूर्ण रूप से, 27.7% रोगियों में एक प्रासंगिक साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया भी प्राप्त की गई थी, जो कि 20.4% रोगियों (16% के लिए पुष्टि) में पूर्ण थी।

६०० मिलीग्राम पर इलाज किए गए रोगियों के लिए, वर्तमान औसत प्रगति-मुक्त अस्तित्व और समग्र उत्तरजीविता अनुमान क्रमशः २२.९ और ४२.५ महीने थे।

माइलॉयड विस्फोट संकट: माइलॉयड ब्लास्ट संकट वाले 260 रोगियों को नामांकित किया गया था। ९५ (३७%) ने पहले त्वरित चरण की बीमारी या विस्फोट संकट ("प्रीट्रीटेड मरीज़") के इलाज के लिए कीमोथेरेपी प्राप्त की थी, जबकि 165 (63%) का इलाज नहीं किया गया था ("अनुपचारित रोगी")। पहले 37 रोगियों ने 400 मिलीग्राम के साथ इलाज शुरू किया, बाद में उच्च खुराक की अनुमति देने के लिए प्रोटोकॉल को समायोजित किया गया और शेष 223 रोगियों ने 600 मिलीग्राम के साथ इलाज शुरू किया। प्राथमिक प्रभावकारिता चर हेमेटोलॉजिकल प्रतिक्रिया दर थी, जिसे पूर्ण हेमेटोलॉजिकल प्रतिक्रिया के रूप में रिपोर्ट किया गया था, ल्यूकेमिया का कोई सबूत नहीं था, या त्वरित चरण अध्ययन के समान मानदंड का उपयोग करके पुराने चरण सीएमएल में वापस आ गया था। इस अध्ययन में, ३१% रोगियों ने हेमेटोलॉजिकल प्रतिक्रिया प्राप्त की (पहले अनुपचारित रोगियों में ३६% और पहले से इलाज किए गए रोगियों में २२%)। इसलिए 400 मिलीग्राम (16%, पी = 0.0220) के इलाज वाले मरीजों की तुलना में 600 मिलीग्राम (33%) के इलाज वाले मरीजों में प्रतिक्रिया दर अधिक थी। पहले अनुपचारित और उपचारित रोगियों के जीवित रहने का औसत अनुमान क्रमशः 7.7 और 4.7 महीने था।

लिम्फोइड ब्लास्ट संकट: चरण I अध्ययन (n = 10) में सीमित संख्या में रोगियों को नामांकित किया गया था। हेमेटोलॉजिकल प्रतिक्रिया का मूल्य ७०% था, २-३ महीने की अवधि के साथ।

तालिका 4 वयस्क सीएमएल अध्ययनों में प्रतिक्रिया

बाल रोगी: कुल 26 आयु वर्ग के बाल रोगी

मरीजों का इलाज 260 मिलीग्राम / एम 2 / दिन (एन = 5), 340 मिलीग्राम / एम 2 / दिन (एन = 9), 440 मिलीग्राम / एम 2 / दिन (एन = 7) और 570 मिलीग्राम / एम 2 / दिन की ग्लिवेक खुराक पर किया गया। मरो (एन = 5)। क्रोनिक चरण सीएमएल वाले 9 रोगियों में, जिनके लिए साइटोजेनेटिक डेटा उपलब्ध था, 4 (44%) और 3 (33%) ने क्रमशः 77% से अधिक साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया (एमसीआर) की उच्च दर के लिए पूर्ण और आंशिक साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया प्राप्त की।

नए निदान, अनुपचारित पुराने चरण सीएमएल वाले कुल 51 बाल रोगियों को एक ओपन-लेबल, सिंगल-आर्म, मल्टीसेंटर, चरण II अध्ययन में नामांकित किया गया था।खुराक-सीमित विषाक्तता की अनुपस्थिति में बिना किसी रुकावट के, मरीजों को ग्लिवेक 340 मिलीग्राम / एम 2 / दिन के साथ इलाज किया गया था। नए निदान किए गए सीएमएल वाले बाल रोगियों में, ग्लिवेक के साथ उपचार ने 8 सप्ताह की चिकित्सा के बाद 78% की पूर्ण हेमेटोलॉजिकल प्रतिक्रिया (आरईसी) के साथ तीव्र प्रतिक्रिया को प्रेरित किया। आरईसी की उच्च दर वयस्कों में देखे गए परिणामों की तुलना में 65% की पूर्ण साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया (सीसीवाईआर) के विकास से जुड़ी थी। इसके अलावा, प्रतिक्रिया के लिए 16% मामलों में आंशिक साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया (पीसीवाईआर) देखी गई थी। ८१% से अधिक (एमसीवाईआर)। पूर्ण साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया (सीसीवाईआर) प्राप्त करने वाले अधिकांश रोगियों में, सीसीवाईआर 5.6 महीने के कपलान-मीयर अनुमान के आधार पर प्रतिक्रिया के औसत समय के साथ महीने 3 और महीने 10 के बीच हुआ।

यूरोपियन मेडिसिन एजेंसी ने फिलाडेल्फिया क्रोमोसोम पॉजिटिव क्रोनिक माइलॉयड ल्यूकेमिया (बीसीआर-एबीएल ट्रांसलोकेशन) में बाल चिकित्सा आबादी के सभी सबसेट में ग्लिवेक के साथ अध्ययन के परिणाम प्रस्तुत करने के दायित्व को माफ कर दिया है (बाल चिकित्सा उपयोग के बारे में जानकारी के लिए खंड 4.2 देखें)।

Ph + ALL . में नैदानिक ​​अध्ययन

नव निदान Ph + ALL: ५५ वर्ष और उससे अधिक उम्र के ५५ नए निदान किए गए रोगियों में इमैटिनिब बनाम इंडक्शन कीमोथेरेपी के एक नियंत्रित अध्ययन (एडीई १०) में, एकल एजेंट के रूप में उपयोग किए जाने वाले इमैटिनिब ने कीमोथेरेपी की तुलना में पूर्ण हेमेटोलॉजिकल प्रतिक्रियाओं की काफी उच्च दर को प्रेरित किया (९६.३% बनाम ५०%; पी = 0.0001) जब इमैटिनिब के साथ बचाव चिकित्सा उन रोगियों को दी गई जो कीमोथेरेपी के प्रति अनुत्तरदायी या अपर्याप्त रूप से उत्तरदायी थे, तो 11 में से 9 रोगियों (81.8%) ने पूर्ण रुधिर संबंधी प्रतिक्रिया प्राप्त की थी। यह नैदानिक ​​प्रभाव बीसीआर में अधिक कमी के साथ जुड़ा था- 2 सप्ताह की चिकित्सा (पी = 0.02) के बाद कीमोथेरेपी के साथ इलाज किए गए रोगियों की तुलना में इमैटिनिब के साथ इलाज किए गए रोगियों में एबीएल प्रतिलेख। सभी रोगियों को प्रेरण चरण के बाद इमैटिनिब और समेकन कीमोथेरेपी (तालिका 5 देखें) और सप्ताह में बीसीआर-एबीएल प्रतिलेख स्तर प्राप्त हुआ था। 8 समान थे दोनों बाहों में। जैसा कि अध्ययन डिजाइन द्वारा भविष्यवाणी की गई थी, छूट की अवधि, रोग-मुक्त अस्तित्व, या समग्र अस्तित्व में कोई अंतर नहीं देखा गया था, हालांकि पूर्ण आणविक प्रतिक्रिया वाले और न्यूनतम अवशिष्ट रोग वाले रोगियों में दोनों अवधि के संदर्भ में बेहतर परिणाम थे। पी = ०.०१) और रोग मुक्त अस्तित्व (पी = ०.०२)।

चार अनियंत्रित नैदानिक ​​​​परीक्षणों (AAU02, ADE04, AJP01 और AUS01) में 211 नए निदान किए गए Ph + सभी रोगियों की आबादी में देखे गए परिणाम ऊपर वर्णित परिणामों के अनुरूप हैं। इंडक्शन कीमोथेरेपी (तालिका 5 देखें) के संयोजन में इमैटिनिब ने 93% (158 मूल्यांकन योग्य रोगियों में से 147) की एक पूर्ण हेमेटोलॉजिकल प्रतिक्रिया दर और 90% से अधिक साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया दर (21 मूल्यांकन योग्य रोगियों में से 19) हासिल की। ​​आणविक पूर्ण प्रतिक्रिया दर 48% (102 मूल्यांकन योग्य रोगियों में से 49) था। दो अध्ययनों (एजेपी01 और एयूएस01) में रोग मुक्त अस्तित्व (डीएफएस) और समग्र अस्तित्व (ओएस) की अवधि लगातार 1 वर्ष से अधिक थी और ऐतिहासिक नियंत्रण (पी डीएफएस) से बेहतर थी।

तालिका 5 Glivec . के साथ संयोजन में प्रयुक्त कीमोथेरेपी के नियम

बाल रोगी: Ph + ALL (1 से 22 वर्ष की आयु) के साथ कुल 93 बाल चिकित्सा, किशोर और युवा वयस्क रोगियों को चरण III I2301, बहुकेंद्र, खुले लेबल, गैर-यादृच्छिक, अनुक्रमिक कोहोर्ट अध्ययन में नामांकित किया गया था और उनका ग्लिवेक के साथ इलाज किया गया था ( 340 मिलीग्राम / एम 2 / दिन) इंडक्शन थेरेपी के बाद गहन कीमोथेरेपी के संयोजन में। ग्लिवेक को समय-समय पर समूह 1-5 में दिया गया था, बढ़ती अवधि के साथ और ग्लिवेक की शुरुआत कोहोर्ट से कोहोर्ट तक; कोहोर्ट 1 ने ग्लिवेक की सबसे कम खुराक तीव्रता प्राप्त की और कोहोर्ट 5 ने उच्चतम खुराक तीव्रता प्राप्त की (केमोथेरेपी उपचार के पहले पाठ्यक्रमों के दौरान लगातार ग्लिवेक के साथ उपचार के दिनों में सबसे लंबी अवधि)। कोहोर्ट 5 (एन = 50) के रोगियों में, कीमोथेरेपी के साथ संयोजन में उपचार की शुरुआत में ग्लिवेक के निरंतर दैनिक प्रदर्शन ने ऐतिहासिक नियंत्रण (एन = 120) की तुलना में 4-वर्षीय घटना-मुक्त अस्तित्व (ईएफएस) में सुधार किया। जिन्होंने बिना मानक कीमोथेरेपी प्राप्त की थी

ग्लिवेक (क्रमशः 69.6% बनाम 31.6%)। कोहोर्ट 5 में अनुमानित 4-वर्षीय OS ऐतिहासिक नियंत्रणों में 83.6% बनाम 44.8% था। कोहोर्ट 5 में 50 रोगियों में से 20 (40%) ने हेमटोपोइएटिक स्टेम सेल प्रत्यारोपण प्राप्त किया।

तालिका 6 कीमोथेरेपी अध्ययन I2301 में ग्लिवेक के साथ संयोजन में उपयोग किया जाता है

जी-सीएसएफ = ग्रैनुलोसाइट वृद्धि कारक, वीपी -16 = एटोपोसाइड, एमटीएक्स = मेथोट्रेक्सेट, IV = अंतःशिरा, एससी = उपचर्म, आईटी = इंट्राथेकल, पीओ = मौखिक, आईएम = इंट्रामस्क्युलर, एआरए-सी = साइटाराबिन, सीपीएम = साइक्लोफॉस्फेमाइड, वीसीआर = vincristine, DEX = dexamethasone, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6- mercaptopurine, E.Coli L-ASP = L-asparaginase, PEG-ASP = pegylated asparaginase, MESNA = सोडियम-2-मर्कैप्टोएथेन सल्फोनेट, iii = या ऊपर जब एमटीएक्स का स्तर है

अध्ययन AIT07 एक चरण II / III, बहुकेंद्र, ओपन-लेबल, यादृच्छिक अध्ययन था जिसमें 128 रोगियों को नामांकित किया गया था (1 से

पीएच + अपवर्तित / दुर्दम्य सभी: जब इमैटिनिब का उपयोग रिलैप्स / दुर्दम्य Ph + ALL वाले रोगियों में एकल एजेंट के रूप में किया गया था, तो उत्तर के लिए मूल्यांकन योग्य 411 में से 53 रोगियों में 30% (9% पूर्ण) हेमेटोलॉजिकल प्रतिक्रिया दर और 23% उच्च साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया दर थी। (अधिक सटीक रूप से, ४११ रोगियों में से ३५३ का इलाज "एक विस्तारित पहुंच कार्यक्रम के संदर्भ में किया गया था, जो प्राथमिक प्रतिक्रिया पर डेटा के संग्रह के लिए प्रदान नहीं करता था।) ४११ रोगियों की पूरी आबादी में, जो कि अपवर्तक / दुर्दम्य Ph + ALL के साथ थे, प्रगति के लिए औसत समय 2.6 से 3.1 महीने तक था, और 401 मूल्यांकन योग्य रोगियों में औसत समग्र अस्तित्व 4.9 से 9 महीने तक था। डेटा समान थे जब केवल 55 वर्ष और उससे अधिक उम्र के मरीजों को शामिल करने के लिए डेटा समान था।

एमडीएस / एमपीडी में नैदानिक ​​अध्ययन

इस संकेत में ग्लिवेक के साथ अनुभव बहुत सीमित है और हेमेटोलॉजिकल और साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया दरों पर आधारित है। नैदानिक ​​​​लाभ या बढ़ी हुई उत्तरजीविता का प्रदर्शन करने वाले कोई नियंत्रित नैदानिक ​​अध्ययन नहीं हैं। एबीएल, किट या पीडीजीएफआर प्रोटीन टायरोसिन किनेसेस से जुड़े जोखिम वाले रोगों के साथ विभिन्न रोगी आबादी में ग्लिवेक का मूल्यांकन करने के लिए एक ओपन-लेबल, बहुकेंद्र चरण II नैदानिक ​​अध्ययन (अध्ययन बी 2225) आयोजित किया गया था। इस अध्ययन में 7 रोगियों को शामिल किया गया था। एमडीएस / के साथ एमपीडी जिनका प्रतिदिन ग्लिवेक 400 मिलीग्राम के साथ इलाज किया गया था। तीन रोगियों में पूर्ण रक्तगुल्म प्रतिक्रिया (सीएचआर) थी और एक रोगी को हेमेटोलॉजिकल आंशिक प्रतिक्रिया (पीएचआर) थी। मूल विश्लेषण के समय, चार में से तीन रोगियों का पता चला था पीडीजीएफआर जीन पुनर्व्यवस्था के लिए उन्होंने एक रुधिर संबंधी प्रतिक्रिया (2 सीएचआर और 1 पीएचआर) विकसित की थी। इन रोगियों की आयु 20 से 72 वर्ष के बीच थी। इसके अलावा, 13 प्रकाशनों में एमडीएस / एमपीडी के अतिरिक्त 24 रोगियों की सूचना दी गई थी। 21 रोगियों को ग्लिवेक 400 मिलीग्राम प्रतिदिन के साथ इलाज किया गया था, जबकि अन्य 3 रोगियों को कम खुराक मिली थी। ग्यारह मरीज पीडीजीएफआर जीन पुनर्व्यवस्था पाए गए, इनमें से 9 ने सीएचआर और 1 पीएचआर हासिल किया था।इन मरीजों की उम्र 2 से 79 साल के बीच थी। हाल के एक प्रकाशन में, इन 11 रोगियों में से 6 पर अद्यतन जानकारी से पता चला है कि सभी रोगी साइटोजेनेटिक छूट (सीमा 32-38 महीने) में बने रहे।

इसी प्रकाशन ने पीडीजीएफआर जीन पुनर्व्यवस्था के साथ एमडीएस / एमपीडी के साथ 12 रोगियों (अध्ययन बी२२२५ से ५ रोगियों सहित) से दीर्घकालिक अनुवर्ती डेटा की सूचना दी। इन रोगियों को 47 महीने (सीमा 24 दिन - 60 महीने) के लिए ग्लिवेक प्राप्त हुआ था। इनमें से 6 रोगियों में, अनुवर्ती कार्रवाई अब 4 वर्ष से अधिक हो गई है। ग्यारह रोगियों ने तेजी से सीएचआर हासिल किया, दस में साइटोजेनेटिक असामान्यताओं का पूरा समाधान था और आरटी-पीसीआर द्वारा मापा गया संलयन टेप का कम या गायब होना। हेमटोलॉजिकल और साइटोजेनेटिक प्रतिक्रियाओं को क्रमशः 49 महीने (रेंज 19-60) और 47 महीने (रेंज 16-59) के लिए बनाए रखा गया था। निदान से कुल मिलाकर जीवित रहने का समय 65 महीने है (रेंज 25-234)। आनुवंशिक स्थानान्तरण के बिना रोगियों को ग्लिवेक का प्रशासन आमतौर पर सुधार की ओर नहीं ले जाता है।

एमडीएस / एमपीडी वाले बाल रोगियों में कोई नियंत्रित अध्ययन नहीं है। 4 प्रकाशनों में पीडीजीएफआर जीन पुनर्व्यवस्था से जुड़े एमडीएस / एमपीडी वाले पांच रोगियों की सूचना मिली है। इन रोगियों की उम्र 3 महीने से 4 साल तक थी, और इमैटिनिब को प्रति दिन 50 मिलीग्राम की खुराक पर या 92.5 से 340 मिलीग्राम / एम 2 की खुराक पर प्रशासित किया गया था। सभी रोगियों ने एक पूर्ण हेमेटोलॉजिकल प्रतिक्रिया प्राप्त की थी, एक साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया और / या एक नैदानिक ​​प्रतिक्रिया।

एचईएस / सीएलई . में नैदानिक ​​अध्ययन

एबीएल, किट या पीडीजीएफआर प्रोटीन टायरोसिन किनेसेस से जुड़ी गंभीर बीमारियों वाले विभिन्न रोगी आबादी में ग्लिवेक का मूल्यांकन करने के लिए एक ओपन-लेबल, बहुकेंद्र चरण II नैदानिक ​​अध्ययन (अध्ययन बी 2225) आयोजित किया गया था। इस अध्ययन में, एचईएस / सीईएल वाले 14 रोगियों का इलाज किया गया था ग्लिवेक की दैनिक खुराक 100 मिलीग्राम से 1,000 मिलीग्राम तक। एचईएस / सीईएल के साथ अतिरिक्त 162 रोगियों, 35 मामलों की रिपोर्ट और प्रकाशित केस श्रृंखला में रिपोर्ट की गई, 75 मिलीग्राम से 800 मिलीग्राम तक दैनिक खुराक पर ग्लिवेक प्राप्त हुआ। वे 117 रोगियों में साइटोजेनेटिक असामान्यताओं का मूल्यांकन किया गया था 176 रोगियों की कुल आबादी में से। इन 117 रोगियों में से 61 में, फ्यूजन किनसे FIP1L1-PDGFRα की पहचान की गई थी। अन्य 3 प्रकाशित पत्रों में, HES वाले अतिरिक्त चार रोगियों ने FIP1L1 फ्यूजन किनसे -PDGFRα के लिए सकारात्मक परीक्षण किया। सभी 65 रोगी, के लिए सकारात्मक FIP1L1-PDGFRα फ्यूजन किनसे, ने महीनों के लिए बनाए रखा एक CHR हासिल किया था (रिपोर्टिंग के समय 1+ से 44+ महीने की सीमा)।जैसा कि हाल के एक प्रकाशन में बताया गया है, इन ६५ रोगियों में से २१ रोगियों ने २८ महीने (रेंज १३-६७ महीने) के औसत अनुवर्ती के साथ पूर्ण आणविक छूट प्राप्त की। इन रोगियों की आयु 25 से 72 वर्ष के बीच थी। इसके अलावा, जांचकर्ताओं द्वारा लक्षणों में सुधार और अन्य कार्यात्मक अंग असामान्यताओं के नैदानिक ​​मामलों की सूचना दी गई थी। हृदय, तंत्रिका तंत्र, त्वचा / चमड़े के नीचे के ऊतक, श्वसन / वक्ष / मीडियास्टिनल पथ, मस्कुलोस्केलेटल / संयोजी / संवहनी और जठरांत्र संबंधी मार्ग में सुधार की सूचना मिली है।

एचईएस / सीईएल के साथ बाल रोगियों में कोई नियंत्रित अध्ययन नहीं है। 3 प्रकाशनों में पीडीजीएफआर जीन पुनर्व्यवस्था से जुड़े एचईएस और सीएलई वाले तीन रोगियों की सूचना मिली थी। इन रोगियों की आयु 2 से 16 वर्ष के बीच थी, और इमैटिनिब को प्रति दिन 300 मिलीग्राम / एम 2 की खुराक पर या प्रतिदिन 200 से 400 मिलीग्राम की खुराक पर प्रशासित किया गया था। सभी रोगियों ने हेमेटोलॉजिकल प्रतिक्रिया, पूर्ण साइटोजेनेटिक प्रतिक्रिया, और / या प्राप्त किया था। एक पूर्ण आणविक प्रतिक्रिया।

निष्क्रिय और / या मेटास्टेटिक GIST . में नैदानिक ​​अध्ययन

अनसेक्टेबल या मेटास्टेटिक मैलिग्नेंट गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल स्ट्रोमल ट्यूमर (जीआईएसटी) वाले रोगियों में एक अंतरराष्ट्रीय, यादृच्छिक, अनियंत्रित, चरण II, ओपन-लेबल अध्ययन आयोजित किया गया था। इस अध्ययन में, 147 रोगियों को नामांकित और यादृच्छिक किया गया था। मौखिक रूप से प्रतिदिन एक बार 400 मिलीग्राम या 600 मिलीग्राम प्राप्त किया। 36 महीनों तक के लिए। इन रोगियों की आयु 18 से 83 वर्ष थी और उनके पास अनसेक्टेबल और / या मेटास्टेटिक मैलिग्नेंट जीआईएसटी का रोग निदान सकारात्मक था किट. प्रतिजन की वसूली के बाद एविडिन-बायोटिन-पेरोक्सीडेज जटिल विधि के साथ विश्लेषण के अनुसार इम्यूनोहिस्टोकेमिकल परीक्षण समय-समय पर किट एंटीबॉडी (ए-४५०२, पॉलीक्लोन खरगोश एंटीसेरम, १:१००; डको कॉर्पोरेशन, कारपेंटेरिया, सीए) के साथ आयोजित किए गए थे।

प्रभावकारिता का प्राथमिक प्रमाण वस्तुनिष्ठ प्रतिक्रिया मूल्यों पर आधारित था। ट्यूमर को रोग में कम से कम एक बिंदु पर मापने योग्य होना चाहिए, और प्रतिक्रिया लक्षण वर्णन दक्षिण-पश्चिमी ऑन्कोलॉजी समूह (एसडब्ल्यूओजी) मानदंडों पर आधारित था। परिणाम तालिका 7 में बताए गए हैं।

तालिका 7 अध्ययन में सर्वश्रेष्ठ ट्यूमर प्रतिक्रिया STIB2222 (GIST)

दो उपचार समूहों के बीच प्रतिक्रिया दर में कोई अंतर नहीं था। अंतरिम विश्लेषण के समय रोग स्थिरीकरण करने वाले रोगियों की एक महत्वपूर्ण संख्या ने लंबे समय तक उपचार (31 महीने की औसत अनुवर्ती) के साथ आंशिक प्रतिक्रिया प्राप्त की। प्रतिक्रिया के लिए औसत समय 13 सप्ताह (95% सीआई 12-23) था। माध्यिका रोगियों की प्रतिक्रिया में उपचार की विफलता का समय 122 सप्ताह (95% सीआई 106-147) था, जबकि समग्र अध्ययन आबादी में यह 84 सप्ताह (95% सीआई 71-109) था, औसत समग्र अस्तित्व तक नहीं पहुंचा था जीवित रहने के लिए कपलान-मीर अनुमान अनुवर्ती के 36 महीनों के बाद 68% है।

दो नैदानिक ​​अध्ययनों में (अध्ययन B2222 और इंटरग्रुप अध्ययन S0033) ग्लिवेक की दैनिक खुराक 400 मिलीग्राम या 600 मिलीग्राम की दैनिक खुराक को कम करने वाले रोगियों में 800 मिलीग्राम तक बढ़ा दी गई थी। कुल 103 रोगियों में दैनिक खुराक को बढ़ाकर 800 मिलीग्राम कर दिया गया; 26% के समग्र नैदानिक ​​​​लाभ के लिए खुराक में वृद्धि के बाद 6 रोगियों ने आंशिक प्रतिक्रिया और 21 रोग स्थिरीकरण प्राप्त किया। उपलब्ध सुरक्षा आंकड़ों से, ग्लिवेक की सुरक्षा प्रोफ़ाइल दैनिक खुराक वृद्धि से प्रभावित नहीं होती है। रोगियों में 800 मिलीग्राम तक 400 मिलीग्राम या 600 मिलीग्राम की दैनिक खुराक को कम करने के लिए प्रगति करना।

GIST . के सहायक उपचार के लिए नैदानिक ​​अध्ययन

ग्लिवेक के साथ सहायक उपचार का मूल्यांकन एक बहुकेंद्र, डबल-ब्लाइंड, दीर्घकालिक, प्लेसबो-नियंत्रित चरण III अध्ययन (Z9001) में किया गया था जिसमें 773 रोगी शामिल थे। इन रोगियों की आयु 18 से 91 वर्ष के बीच थी। अध्ययन में शामिल रोगियों को प्राथमिक जीआईएसटी का हिस्टोलॉजिकल निदान, प्राथमिक जीआईएसटी के साथ किट प्रोटीन की अभिव्यक्ति और 3 सेमी से अधिक ट्यूमर व्यास, प्राथमिक के पूर्ण स्नेह के साथ था। जिस्ट. नामांकन से 14-70 दिनों के भीतर। प्राथमिक जीआईएसटी के शोधन के बाद, रोगियों को दो उपचार समूहों में से एक में यादृच्छिक किया गया: ग्लिवेक 400 मिलीग्राम / दिन या एक वर्ष के लिए प्लेसबो।

अध्ययन का प्राथमिक प्रभावकारिता अंत बिंदु रिलैप्स-फ्री सर्वाइवल (RFS) था, जिसे रैंडमाइजेशन की तारीख से किसी भी कारण से रिलैप्स या मृत्यु की तारीख के रूप में परिभाषित किया गया था।

ग्लिवेक ने आरएफएस को काफी लंबा कर दिया, जिसमें 75% मरीज ग्लिवेक समूह में 38 महीने में प्लेसीबो समूह में 20 महीने के लिए मुक्त हो गए (क्रमशः 95% सीआई, [30 - अनुमानित नहीं]; [14 - अनुमान योग्य नहीं)]); (खतरा अनुपात = ०.३९८ [०.२५९-०.६१०], पी

प्राथमिक जीआईएसटी के उच्छेदन के बाद रोगियों में पुनरावृत्ति का जोखिम पूर्वव्यापी रूप से निम्नलिखित रोगनिरोधी कारकों के आधार पर मूल्यांकन किया गया था: ट्यूमर का आकार, माइटोटिक इंडेक्स, ट्यूमर का स्थान। ७१३ रोगियों [इरादे-से-उपचार (आईटीटी) आबादी] में से ५५६ के लिए माइटोटिक इंडेक्स डेटा उपलब्ध थे। यूएस नेशनल इंस्टीट्यूट ऑफ हेल्थ (एनआईएच) जोखिम वर्गीकरण और सशस्त्र बल संस्थान के पैथोलॉजी (एएफआईपी) के अनुसार उपसमूह विश्लेषण के परिणाम। , तालिका 8 में दिखाए गए हैं। कम और बहुत कम जोखिम वाले समूहों में कोई लाभ नहीं देखा गया कोई समग्र उत्तरजीविता लाभ नहीं देखा गया।

तालिका 8 Z9001 अध्ययन का सारांश एनआईएच और एएफआईपी जोखिम वर्गीकरण के अनुसार आरएफएस विश्लेषण करता है

* पूर्ण अनुवर्ती अवधि; एनएस - अनुमानित नहीं

एक दूसरे चरण III, ओपन-लेबल, मल्टीसेंटर स्टडी (एसएसजी XVIII / एआईओ) ने जीआईएसटी के सर्जिकल रिसेक्शन के बाद रोगियों में ग्लिवेक 400 मिलीग्राम / दिन बनाम 36 महीने के उपचार के साथ 12 महीने के उपचार की तुलना की और निम्नलिखित कारकों में से एक के साथ: ट्यूमर > 5 सेमी और माइटोटिक गिनती> 5/50 उच्च शक्ति वाले क्षेत्र (एचपीएफ); o ट्यूमर का व्यास> 10 सेमी और माइटोटिक काउंट के साथ किसी भी आकार का कोई माइटोटिक काउंट या ट्यूमर> 10/50 एचपीएफ या पेरिटोनियल गुहा में ट्यूमर का टूटना। कुल मिलाकर, 397 रोगियों ने सहमति व्यक्त की और अध्ययन में यादृच्छिक किया गया (12 महीने की बांह में 199 रोगी और 36 महीने की बांह में 198 रोगी), औसत आयु 61 वर्ष (सीमा 22-84 वर्ष) थी। -अप 54 महीने (रैंडमाइजेशन की तारीख से डेटा कट-ऑफ की तारीख तक) था, जिसमें पहले रैंडमाइज्ड मरीज और कट-ऑफ की तारीख के बीच कुल 83 महीने थे।

अध्ययन का प्राथमिक समापन बिंदु पुनरावृत्ति-मुक्त अस्तित्व (RFS) था, जिसे किसी भी कारण से यादृच्छिकरण की तारीख से लेकर विश्राम या मृत्यु की तारीख तक के समय के रूप में परिभाषित किया गया था।

ग्लाइवेक के साथ छत्तीस महीनों के लिए उपचार १२ महीने के लिए ग्लिवेक के साथ उपचार की तुलना में काफी लंबा आरएफएस (समग्र जोखिम अनुपात (एचआर) = ०.४६ [०.३२; ०.६५], पी

इसके अलावा, छत्तीस महीने के लिए ग्लिवेक के साथ उपचार १२ महीने के लिए ग्लिवेक के साथ उपचार की तुलना में समग्र अस्तित्व (ओएस) को काफी लंबा कर देता है (एचआर = ०.४५ [०.२२; ०.८९], पी = ०.०१८७) (तालिका ९)।

उपचार की लंबी अवधि (> 36 महीने) आगे की पुनरावृत्ति की शुरुआत में देरी कर सकती है; हालांकि, समग्र अस्तित्व पर इस सबूत का प्रभाव अज्ञात रहता है। 12-महीने के उपचार शाखा में मृत्यु की कुल संख्या 25 थी और 36-महीने के उपचार शाखा में 12 थी।

आईटीटी विश्लेषण में, यानी सभी अध्ययन आबादी सहित, 36 महीने के लिए इमैटिनिब के साथ उपचार 12 महीनों के इलाज से बेहतर था। उत्परिवर्तन प्रकार द्वारा एक नियोजित उपसमूह विश्लेषण में, एक्सॉन 11 संबंधित उत्परिवर्तन वाले रोगियों में, 36 महीने के उपचार के लिए आरएफएस के लिए एचआर ०.३५ था [९५% सीआई: ०.२२; ०.५६]। मनाया घटनाओं की कम संख्या के कारण उत्परिवर्तन के अन्य कम सामान्य उपसमूहों के लिए कोई निष्कर्ष नहीं निकाला जा सकता है।

तालिका 9 12 महीने और 36 महीने के लिए ग्लिवेक के साथ उपचार (अध्ययन SSGXVIII / AIO)

सी-किट पॉजिटिव जीआईएसटी वाले बाल रोगियों में कोई नियंत्रित अध्ययन नहीं है। 7 प्रकाशनों में जीआईएसटी (किट और पीडीजीएफआर म्यूटेशन के साथ या बिना) के सत्रह रोगियों की सूचना मिली है।

इन रोगियों की आयु 8 से 18 वर्ष के बीच थी और इमैटिनिब को 300 से 800 मिलीग्राम तक की दैनिक खुराक पर सहायक और मेटास्टेटिक दोनों रूपों में प्रशासित किया गया था।

जीआईएसटी के लिए इलाज किए गए अधिकांश बाल रोगियों में सी-किट या पीडीजीएफआर म्यूटेशन के लिए पुष्टिकरण डेटा की कमी थी, जिसके कारण परस्पर विरोधी नैदानिक ​​​​परिणाम हो सकते थे।

DFSP में नैदानिक ​​अध्ययन

एक ओपन-लेबल, मल्टीसेंटर फेज II क्लिनिकल स्टडी (अध्ययन B2225) आयोजित किया गया था जिसमें DFSP के साथ 12 मरीज शामिल थे, जिनका रोजाना ग्लिवेक 800 मिलीग्राम से इलाज किया जाता था। DFSP वाले रोगियों की आयु 23 से 75 वर्ष के बीच थी; डीएफएसपी मेटास्टेटिक था, प्रारंभिक शल्य चिकित्सा के बाद स्थानीय पुनरावृत्ति के साथ और अध्ययन प्रविष्टि पर आगे बढ़ने योग्य नहीं माना जाता था। प्रभावकारिता का प्राथमिक सबूत उद्देश्य प्रतिक्रिया दरों पर आधारित था। नामांकित १२ रोगियों में से, ९ की प्रतिक्रिया थी, जिनमें से एक पूर्ण थी और ८ आंशिक थीं। आंशिक प्रतिक्रिया वाले रोगियों में से तीन को बाद में शल्य चिकित्सा द्वारा रोग मुक्त कर दिया गया। अध्ययन बी२२२५ में चिकित्सा की औसत अवधि २४.३ महीने की अधिकतम अवधि के साथ ६.२ महीने थी। ग्लिवेक के साथ इलाज किए गए डीएफएसपी के साथ अतिरिक्त 6 रोगियों को 5 प्रकाशित नैदानिक ​​​​मामलों में सूचित किया गया था, उनकी उम्र 18 महीने से 49 वर्ष तक थी। प्रकाशित साहित्य में वर्णित वयस्क रोगियों का इलाज ग्लिवेक 400 मिलीग्राम (4 मामले) या 800 मिलीग्राम प्रति दिन (1 मामला) के साथ किया गया था। पांच रोगियों की प्रतिक्रिया थी, जिनमें से 3 पूर्ण थे और 2 आंशिक थे। प्रकाशित साहित्य में चिकित्सा की औसत अवधि 4 सप्ताह से लेकर 20 महीने से अधिक तक थी। ट्रांसलोकेशन टी (१७:२२) [(क्यू२२: क्यू१३)] या इसके जीन उत्पाद ग्लिवेक उपचार के प्रति प्रतिक्रिया करने वाले लगभग सभी रोगियों में मौजूद थे।

डीएफएसपी के साथ बाल रोगियों में कोई नियंत्रित अध्ययन नहीं है। 3 प्रकाशनों में DFSP और PDGFR जीन पुनर्व्यवस्था वाले पांच रोगियों की सूचना मिली थी। इन रोगियों की आयु नवजात से 14 वर्ष तक थी और इमैटिनिब को प्रति दिन 50 मिलीग्राम की खुराक पर या 400 से 520 मिलीग्राम / एम 2 दैनिक खुराक पर प्रशासित किया गया था। सभी रोगियों ने आंशिक और / या पूर्ण प्रतिक्रिया प्राप्त की।

05.2 "फार्माकोकाइनेटिक गुण

ग्लिवेक फार्माकोकाइनेटिक्स

ग्लिवेक फार्माकोकाइनेटिक्स का मूल्यांकन 25 से 1,000 मिलीग्राम की खुराक सीमा पर किया गया था। प्लाज्मा फार्माकोकाइनेटिक प्रोफाइल का विश्लेषण दिन 1 और दिन 7 या दिन 28 पर किया गया था, उस समय तक प्लाज्मा सांद्रता स्थिर स्थिति में पहुंच गई थी।

अवशोषण

कैप्सूल निर्माण के लिए औसत पूर्ण जैव उपलब्धता 98% है।मौखिक खुराक के बाद इमैटिनिब प्लाज्मा एयूसी स्तरों में उच्च अंतर-रोगी परिवर्तनशीलता है। जब एक उच्च वसा वाले भोजन के साथ दिया जाता है, तो इमैटिनिब की अवशोषण दर न्यूनतम रूप से कम हो जाती है (सीएमएक्स में ११% की कमी और १.५ घंटे तक टीएमएक्स की लंबी अवधि), के साथ उपवास की स्थिति के संबंध में एयूसी (7.4%) में मामूली कमी। दवा अवशोषण पर पिछली सर्जरी के प्रभाव का अध्ययन नहीं किया गया है।

वितरण

प्रयोगों के आधार पर इमैटिनिब, प्लाज्मा प्रोटीन बाइंडिंग के चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक सांद्रता पर कृत्रिम परिवेशीय, लगभग 95% था, मुख्य रूप से एल्ब्यूमिन और अल्फा-एसिड ग्लाइकोप्रोटीन के लिए, लिपोप्रोटीन के लिए न्यूनतम बंधन के साथ।

जैव परिवर्तन

मनुष्यों में प्रमुख परिसंचारी मेटाबोलाइट पाइपरज़ीन का एन-डेमेथिलेटेड व्युत्पन्न है जो कि अणु के समान इन विट्रो गतिविधि में प्रदर्शित होता है जिससे यह प्राप्त होता है। इस मेटाबोलाइट का प्लाज्मा एयूसी इमैटिनिब के एयूसी का केवल 16% पाया गया। एन-डेस्मिथाइल मेटाबोलाइट का प्लाज्मा प्रोटीन बंधन मूल यौगिक के समान है।

इमैटिनिब और एन-डेस्मिथाइल मेटाबोलाइट ने मिलकर परिसंचारी रेडियोधर्मिता (एयूसी (0-48 एच)) का लगभग 65% हिस्सा लिया। बाकी परिसंचारी रेडियोधर्मिता कई छोटे मेटाबोलाइट्स के कारण थी।

परिणाम कृत्रिम परिवेशीय ने दिखाया कि CYP3A4 प्रमुख मानव P450 एंजाइम था जो इमैटिनिब के बायोट्रांसफॉर्म को उत्प्रेरित करता है। संभावित कॉमेडिकेशन (पैरासिटामोल, एसिक्लोविर, एलोप्यूरिनॉल, एम्फ़ोटेरिसिन, साइटाराबिन, एरिथ्रोमाइसिन, फ्लुकोनाज़ोल, हाइड्रोक्सीयूरिया, नॉरफ़्लॉक्सासिन, पेनिसिलिन वी) के एक पूरे समूह में से, केवल एरिथ्रोमाइसिन (IC50 50 mcM) और फ्लुकोनाज़ोल (IC50 118 mcM निषेध) ने इमैटिनिब का चयापचय दिखाया। चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक हो सकता है।

इमैटिनिब कृत्रिम परिवेशीय CYP2C9, CYP2D6 और CYP3A4 / 5 के लिए लेबल किए गए सबस्ट्रेट्स के प्रतिस्पर्धी अवरोधक साबित हुए। मानव जिगर के माइक्रोसोम में Ki मान क्रमशः 27, 7.5 और 7.9 μmol / L थे। रोगियों में इमैटिनिब की अधिकतम प्लाज्मा सांद्रता 2-4 μmol / l है, और इसलिए CYP2D6 और / या CYP3A4 / 5 सहवर्ती दवाओं का मध्यस्थता चयापचय निषेध संभव है। इमैटिनिब ने 5-फ्लूरोरासिल के बायोट्रांसफॉर्म में हस्तक्षेप नहीं किया। लेकिन यह बाधित हुआ CYP2C8 (Ki = 34.7 mcM) के प्रतिस्पर्धी निषेध के परिणामस्वरूप पैक्लिटैक्सेल का चयापचय। यह Ki मान रोगियों में अपेक्षित इमैटिनिब के प्लाज्मा स्तर से बहुत अधिक है और इसलिए 5-फ्लूरोरासिल या पैक्लिटैक्सेल और इमैटिनिब के सह-प्रशासन के साथ कोई सहभागिता अपेक्षित नहीं है।

निकाल देना

14C-लेबल वाले इमैटिनिब की मौखिक खुराक के बाद यौगिक (ओं) की वसूली के आधार पर, लगभग ८१% खुराक मल (खुराक का ६८%) और मूत्र (खुराक का १३%) में ७ दिनों के भीतर बरामद किया गया था। खुराक में अपरिवर्तित इमैटिनिब (5% मूत्र, 20% मल) शामिल थे, शेष मेटाबोलाइट्स थे।

प्लाज्मा फार्माकोकाइनेटिक्स स्वस्थ स्वयंसेवकों में मौखिक प्रशासन के बाद, t½ लगभग 18 घंटे था, यह सुझाव देता है कि दैनिक खुराक एक बार उपयुक्त है। खुराक वृद्धि के बाद औसत एयूसी वृद्धि रैखिक थी और मौखिक प्रशासन के बाद 25-1,000 मिलीग्राम इमैटिनिब की सीमा पर खुराक आनुपातिक थी। संचय 1.5-2.5 गुना था जो एक बार दैनिक खुराक के बाद स्थिर स्थिति में होता था।

GIST . के रोगियों में फार्माकोकाइनेटिक्स

जीआईएसटी रोगियों में, सीएमएल रोगियों के लिए समान खुराक (प्रति दिन 400 मिलीग्राम) की तुलना में स्थिर-अवस्था का जोखिम 1.5 गुना अधिक था। जीआईएसटी रोगियों में प्रारंभिक जनसंख्या फार्माकोकाइनेटिक विश्लेषण के आधार पर, तीन चर (एल्ब्यूमिन, डब्ल्यूबीसी और बिलीरुबिन) थे। जिन्हें इमैटिनिब फार्माकोकाइनेटिक्स के साथ सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण सहसंबंध दिखाया गया था। एल्ब्यूमिन मूल्यों में कमी के कारण निकासी में कमी (सीएल / एफ); और उच्च डब्ल्यूबीसी स्तर। सीएल / एफ में कमी आई है। हालांकि, ये सहसंबंध खुराक समायोजन की गारंटी देने के लिए पर्याप्त रूप से चिह्नित नहीं हैं इस रोगी आबादी में, यकृत मेटास्टेस की उपस्थिति संभावित रूप से हेपेटिक विफलता और खराब चयापचय का कारण बन सकती है।

जनसंख्या फार्माकोकाइनेटिक्स

सीएमएल रोगियों में जनसंख्या फार्माकोकाइनेटिक विश्लेषण ने वितरण की मात्रा (रोगियों में 12 प्रतिशत वृद्धि> 65 वर्ष की आयु) पर उम्र के सीमित प्रभाव का खुलासा किया। इस भिन्नता को चिकित्सकीय रूप से महत्वपूर्ण नहीं माना जाता है। इमैटिनिब क्लीयरेंस पर शरीर के वजन का प्रभाव ऐसा होता है कि, 50 किग्रा के रोगी के लिए, अपेक्षित माध्य निकासी 8.5 l / h होती है, जबकि 100 किग्रा वजन वाले रोगी के लिए, निकासी 11.8 l / h तक बढ़ जाती है। शरीर के वजन के किलोग्राम के आधार पर खुराक समायोजन की अनुमति देने के लिए इन विविधताओं को पर्याप्त नहीं माना जाता है। इमैटिनिब कैनेटीक्स पर लिंग का कोई प्रभाव नहीं पड़ता है।

बच्चों में फार्माकोकाइनेटिक्स

वयस्क रोगियों की तरह, चरण I और चरण II दोनों अध्ययनों में मौखिक प्रशासन के बाद बाल रोगियों में इमैटिनिब तेजी से अवशोषित हो गया था। बच्चों को 260 और 340 मिलीग्राम / एम 2 / दिन की खुराक का प्रशासन करके, क्रमशः 400 मिलीग्राम और 600 मिलीग्राम की खुराक के साथ इलाज किए गए वयस्कों के समान जोखिम प्राप्त किया गया था। 340 मिलीग्राम / एम 2 / दिन की खुराक पर एयूसी (0-24) से दिन 8 और दिन 1 के स्तर की तुलना में 1.7 गुना दवा संचय दिखाया गया है जो बार-बार एकल-खुराक प्रशासन के बाद होता है।

हेमेटोलॉजिकल विकारों (सीएमएल, पीएच + एएलएल, या इमैटिनिब के साथ इलाज किए गए अन्य हेमेटोलॉजिकल विकारों) वाले बाल रोगियों में संयुक्त जनसंख्या फार्माकोकाइनेटिक विश्लेषण के आधार पर, शरीर की सतह क्षेत्र (बीएसए) में वृद्धि के साथ इमैटिनिब की निकासी बढ़ जाती है।

बीएसए के प्रभाव में सुधार के बाद, उम्र, शरीर के वजन और बॉडी मास इंडेक्स जैसे अन्य जनसांख्यिकीय कारकों ने इमैटिनिब एक्सपोजर पर नैदानिक ​​​​रूप से महत्वपूर्ण प्रभाव प्रदर्शित नहीं किया। विश्लेषण ने पुष्टि की कि बाल रोगियों में इमैटिनिब एक्सपोजर 260 मिलीग्राम / एम 2 प्रतिदिन (दिन में एक बार 400 मिलीग्राम से अधिक नहीं) या 340 मिलीग्राम / एम 2 दैनिक (दिन में एक बार 600 मिलीग्राम से अधिक नहीं) प्राप्त करने वाले वयस्क रोगियों में इमैटिनिब 400 मिलीग्राम प्राप्त करने के समान था। या प्रतिदिन एक बार 600 मिलीग्राम।

बिगड़ा हुआ अंग कार्य

इमैटिनिब और इसके मेटाबोलाइट्स गुर्दे के माध्यम से महत्वपूर्ण रूप से उत्सर्जित नहीं होते हैं। हल्के और मध्यम गुर्दे की हानि वाले मरीजों में सामान्य गुर्दे समारोह वाले मरीजों की तुलना में अधिक प्लाज्मा एक्सपोजर होता है। प्लाज्मा एजीपी में 1.5 गुना वृद्धि के अनुरूप वृद्धि लगभग 1.5 से 2 गुना है, जिससे इमैटिनिब दृढ़ता से बांधता है। एक मुफ्त दवा के रूप में इमैटिनिब की निकासी बिगड़ा गुर्दे समारोह वाले रोगियों में समान होने की संभावना है। और सामान्य के रूप में गुर्दे का उत्सर्जन इमैटिनिब के उन्मूलन के केवल एक मामूली मार्ग का प्रतिनिधित्व करता है (देखें खंड 4.2 और 4.4 )।

यद्यपि फार्माकोकाइनेटिक विश्लेषणों के परिणामों से पता चला है कि काफी अंतर-विषय भिन्नता है, सामान्य यकृत समारोह वाले रोगियों की तुलना में इमैटिनिब के औसत जोखिम में वृद्धि नहीं हुई है, जो सामान्य यकृत समारोह वाले रोगियों की तुलना में अलग-अलग यकृत रोग के साथ रोगियों में नहीं बढ़ा है (देखें खंड 4.2, 4.4 और 4.8 )।

05.3 प्रीक्लिनिकल सुरक्षा डेटा

चूहों, कुत्तों, बंदरों और खरगोशों में इमैटिनिब की प्रीक्लिनिकल सुरक्षा प्रोफ़ाइल का मूल्यांकन किया गया था।

बहु-खुराक विषाक्तता अध्ययनों से चूहों, कुत्तों और बंदरों में हल्के से मध्यम हेमेटोलॉजिकल परिवर्तनों का पता चला, साथ ही चूहों और कुत्तों में अस्थि मज्जा परिवर्तन भी हुए।

चूहों और कुत्तों में जिगर एक लक्षित अंग था। ट्रांसएमिनेस के स्तर में हल्की से मध्यम वृद्धि और कोलेस्ट्रॉल, ट्राइग्लिसराइड, कुल प्रोटीन और एल्ब्यूमिन के स्तर में मामूली कमी दोनों प्रजातियों में देखी गई। चूहों में कोई यकृत हिस्टोपैथोलॉजिकल परिवर्तन नहीं देखा गया। चूहों में एक हिस्टोपैथोलॉजिकल यकृत परिवर्तन देखा गया। यकृत विषाक्तता का गंभीर स्तर कुत्तों ने 2 सप्ताह के लिए इलाज किया, ऊंचा जिगर एंजाइम मूल्यों, हेपेटोसेलुलर नेक्रोसिस, नेक्रोसिस और पित्त नलिकाओं के हाइपरप्लासिया के साथ।

2 सप्ताह के लिए चिकित्सा के दौर से गुजर रहे बंदरों में गुर्दे की विषाक्तता की घटनाएं पाई गईं, जिसमें फोकल खनिजकरण और वृक्क नलिकाओं और ट्यूबलर नेफ्रोपैथी का फैलाव था। इनमें से कई जानवरों में रक्त यूरिया नाइट्रोजन (बीयूएन) और क्रिएटिनिन के बढ़े हुए स्तर देखे गए। 13-सप्ताह के अध्ययन में चूहों में 6 मिलीग्राम / किग्रा की खुराक पर वृक्क पैपिला और मूत्राशय में संक्रमणकालीन उपकला हाइपरप्लासिया पाया गया, बिना रिपोर्ट किए सीरम और मूत्र मापदंडों में कोई परिवर्तन। इमैटिनिब के पुराने उपचार के साथ, अवसरवादी संक्रमणों की दर में वृद्धि देखी गई है।

एक 39-सप्ताह के बंदर अध्ययन में, कोई NOAEL (कोई प्रतिकूल प्रभाव स्तर नहीं देखा गया) 15 मिलीग्राम / किग्रा की न्यूनतम खुराक पर स्थापित किया गया था, जो कि 800 मिलीग्राम की अधिकतम मानव खुराक के लगभग एक तिहाई से मेल खाती है। शरीर की सतह के आधार पर गणना। इन जानवरों पर किए गए थेरेपी के परिणामस्वरूप सामान्य रूप से दबाए गए मलेरिया संक्रमणों की स्थिति बिगड़ गई।

बैक्टीरियल सेल परख में परीक्षण किए जाने पर इमैटिनिब को जीनोटॉक्सिक नहीं माना गया था मेरे द्वारा आमंत्रित किया जाता है (एम्स परीक्षण), "स्तनधारी कोशिका विश्लेषण" के साथ कृत्रिम परिवेशीय (माउस लिंफोमा) और माउस माइक्रोन्यूक्लियस टेस्ट के साथ विवो में। एक स्तनधारी कोशिका परख में इमैटिनिब के लिए सकारात्मक जीनोटॉक्सिक प्रभाव प्राप्त किए गए थे कृत्रिम परिवेशीय (चीनी हम्सटर अंडाशय) चयापचय सक्रियण की उपस्थिति में क्लैस्टोजेनेसिस (गुणसूत्र विपथन) के कारण। तैयारी प्रक्रिया के दो मध्यवर्ती यौगिक, जो अंतिम उत्पाद में भी मौजूद हैं, एम्स परीक्षण में उत्परिवर्तजन के लिए सकारात्मक साबित हुए और इनमें से एक माउस लिंफोमा के विश्लेषण में भी सकारात्मक था।

नर चूहों में किए गए प्रजनन अध्ययन में, लगभग 800 मिलीग्राम की अधिकतम दैनिक नैदानिक ​​खुराक के अनुरूप खुराक के साथ, शरीर की सतह क्षेत्र के आधार पर निर्धारित किया जाता है, जो संभोग से 70 दिनों के लिए प्रशासित होता है, टेस्ट का वजन, एपिडीडिमिस का वजन और गतिशील शुक्राणु का प्रतिशत गिरकर 60 मिलीग्राम / किग्रा हो गया। 20 मिलीग्राम / किग्रा की खुराक पर इस घटना का पता नहीं चला। मौखिक खुराक 30 मिलीग्राम / किग्रा पर कुत्ते में शुक्राणुजनन में हल्की से मध्यम कमी भी देखी गई। जब मादा चूहों को 14 दिनों के लिए, संभोग से पहले और गर्भधारण के छठे दिन तक, संभोग या गर्भधारण की संख्या पर कोई प्रभाव नहीं पड़ा। 60 मिलीग्राम / किग्रा की खुराक पर, मादा चूहों ने महत्वपूर्ण पोस्ट-इम्प्लांटेशन भ्रूण हानि और कम जीवित भ्रूण का प्रदर्शन किया। यह खुराक ≤20 मिलीग्राम / किग्रा पर नहीं देखा गया था।

मौखिक प्रशासन के साथ चूहों में किए गए एक पूर्व और प्रसवोत्तर विकासात्मक हस्तक्षेप अध्ययन में, गर्भावस्था के दिन 14 या दिन 15 पर 45 मिलीग्राम / किग्रा / दिन समूह में लाल योनि स्राव देखा गया था। उसी खुराक पर, प्रसव के बाद 0 और 4 दिनों के बीच मृत जन्म और मरने वाले विषयों की संख्या में वृद्धि हुई। समान खुराक के स्तर पर, F1 संतानों में जन्म से लेकर अंतिम बलिदान तक शरीर के वजन में कमी आई और चमड़ी पृथक्करण मानदंडों को पूरा करने वाले विषयों की संख्या थोड़ी कम हो गई। F1 पीढ़ी की प्रजनन क्षमता प्रभावित नहीं हुई, जबकि पुनर्जीवन की संख्या में वृद्धि और व्यवहार्य भ्रूणों की संख्या में कमी 45 मिलीग्राम / किग्रा / दिन की खुराक पर नोट की गई। दोनों माताओं और F1 पीढ़ी के लिए, कोई मनाया प्रभाव स्तर (एनओईएल) 15 मिलीग्राम / किग्रा / दिन (800 मिलीग्राम की अधिकतम मानव खुराक का एक चौथाई) था।

इमैटिनिब चूहों में टेराटोजेनिक था जब खुराक 100 मिलीग्राम / किग्रा पर ऑर्गोजेनेसिस के दौरान प्रशासित किया गया था, जो कि शरीर की सतह क्षेत्र द्वारा निर्धारित 800 मिलीग्राम / दिन की अधिकतम नैदानिक ​​खुराक के बराबर है। टेराटोजेनिक प्रभावों में एक्सेन्सेफली या एन्सेफेलोसेले, अनुपस्थिति / कमी शामिल है ललाट की हड्डियों और पार्श्विका हड्डियों की अनुपस्थिति।ये प्रभाव 30 मिलीग्राम / किग्रा की खुराक पर नहीं देखे गए थे।

किशोर चूहों में एक विकासात्मक विष विज्ञान अध्ययन में (दिन 10 से 70 दिन के बाद) वयस्क चूहों में ज्ञात लक्ष्य अंगों की तुलना में कोई नए लक्ष्य अंगों की पहचान नहीं की गई थी। किशोर पशु विष विज्ञान अध्ययन में, वृद्धि पर प्रभाव, योनि के खुलने में देरी और चमड़ी के अलग होने को 340 मिलीग्राम / मी 2 की अधिकतम अनुशंसित खुराक पर औसत बाल चिकित्सा जोखिम का लगभग 0.3-2 गुना देखा गया। इसके अलावा, 340 मिलीग्राम / एम 2 की अधिकतम अनुशंसित खुराक पर औसत बाल चिकित्सा जोखिम के लगभग 2 गुना किशोर जानवरों (लगभग दूध पिलाने) में मृत्यु दर देखी गई।

इमैटिनिब की 15, 30 और 60 मिलीग्राम / किग्रा / दिन की खुराक के साथ इलाज किए गए चूहों में 2 साल का कैंसरजन्यता अध्ययन ने 60 मिलीग्राम / किग्रा / दिन और महिलाओं के इलाज वाले पुरुषों की लंबी उम्र में सांख्यिकीय रूप से महत्वपूर्ण कमी देखी। खुराक ≥30 पर इलाज किया मिलीग्राम / किग्रा / दिन। शवों की हिस्टोपैथोलॉजिकल जांच से मृत्यु या बलिदान के मुख्य कारणों के रूप में कार्डियोमायोपैथी (दोनों लिंग), पुरानी प्रगतिशील नेफ्रोपैथी (महिला) और प्रीपुटियल ग्रंथि के पेपिलोमा का पता चला। नियोप्लास्टिक परिवर्तनों के लिए लक्षित अंग गुर्दे थे। , मूत्राशय, मूत्रमार्ग, प्रीपुटियल और क्लिटोरल ग्रंथियां, छोटी आंत, पैराथायराइड ग्रंथियां, अधिवृक्क ग्रंथियां और पेट का गैर-ग्रंथि भाग।

प्रीपुटियल और क्लिटोरल ग्रंथियों के पैपिलोमा / कार्सिनोमा को 30 मिलीग्राम / किग्रा / दिन से खुराक पर देखा गया है, जो क्रमशः 400 मिलीग्राम / दिन या 800 मिलीग्राम / दिन पर दैनिक मानव जोखिम का लगभग 0.5 या 0.3 गुना है। एयूसी), और 340 मिलीग्राम / एम 2 / दिन (एयूसी के आधार पर) बच्चों में दैनिक एक्सपोजर 0.4 गुना। कोई मनाया प्रभाव स्तर (एनओईएल) 15 मिलीग्राम / किग्रा / दिन था। गुर्दे एडेनोमा / कार्सिनोमा, मूत्राशय के पेपिलोमा और मूत्रमार्ग, छोटी आंत के एडेनोकार्सिनोमा, पैरोटिड ग्रंथियों के एडेनोमा, अधिवृक्क ग्रंथियों के मेडुलरी हिस्से के सौम्य और घातक ट्यूमर और पेट के गैर-ग्रंथि भाग के पेपिलोमा / कार्सिनोमा 60 मिलीग्राम / किग्रा / दिन पर देखे गए थे। 400 मिलीग्राम / दिन या 800 मिलीग्राम / दिन पर दैनिक मानव जोखिम का लगभग 1.7 या 1 गुना, क्रमशः (एयूसी के आधार पर) और 340 मिलीग्राम / एम 2 / दिन (एयूसी के आधार पर) बच्चों में दैनिक जोखिम का 1.2 गुना दर्शाता है। कोई मनाया प्रभाव (एनओईएल) 30 मिलीग्राम / किग्रा / दिन नहीं था।

मनुष्यों के लिए, चूहे कार्सिनोजेनेसिस अध्ययन में इन निष्कर्षों के तंत्र और प्रासंगिकता को अभी तक स्पष्ट नहीं किया गया है।

पिछले प्रीक्लिनिकल अध्ययनों में पहचाने नहीं गए गैर-नियोप्लास्टिक घावों में हृदय प्रणाली, अग्न्याशय, अंतःस्रावी अंग और दांत शामिल थे। सबसे उल्लेखनीय परिवर्तनों में कार्डियक हाइपरट्रॉफी और फैलाव शामिल थे जिससे कुछ जानवरों में दिल की विफलता के संकेत मिले।

सक्रिय पदार्थ इमैटिनिब तलछट जीवों के लिए एक पर्यावरणीय जोखिम दर्शाता है।

06.0 फार्मास्युटिकल जानकारी

०६.१ अंश:

कैप्सूल सामग्री: माइक्रोक्रिस्टलाइन सेलुलोज

क्रॉस्पोविडोन

भ्राजातु स्टीयरेट

कोलाइडल सिलिका, निर्जल

कैप्सूल खोल: जिलेटिन

पीला आयरन ऑक्साइड (E172)

टाइटेनियम डाइऑक्साइड (E171)

मुद्रण स्याही: लाल आयरन ऑक्साइड (E172)

चपड़ा

सोया लेसितिण

06.2 असंगति

संबद्ध नहीं।

06.3 वैधता की अवधि

2 साल

06.4 भंडारण के लिए विशेष सावधानियां

30 डिग्री सेल्सियस से ऊपर स्टोर न करें।

दवा को नमी से बचाने के लिए मूल पैकेज में स्टोर करें।

06.5 तत्काल पैकेजिंग की प्रकृति और पैकेज की सामग्री

पीवीसी / एल्यूमीनियम ब्लिस्टर

30 कैप्सूल के पैक।

06.6 उपयोग और संचालन के लिए निर्देश

इस दवा से प्राप्त अप्रयुक्त दवा और अपशिष्ट का स्थानीय नियमों के अनुसार निपटान किया जाना चाहिए।

07.0 विपणन प्राधिकरण धारक

नोवार्टिस यूरोपार्म लिमिटेड

विंबलहर्स्ट रोड

हॉर्सहैम

वेस्ट ससेक्स, RH12 5AB

यूके

08.0 विपणन प्राधिकरण संख्या

ईयू / 1/01/198/001

035372010

09.0 प्राधिकरण के पहले प्राधिकरण या नवीनीकरण की तिथि

पहले प्राधिकरण की तिथि: 07 नवंबर 2001

नवीनतम नवीनीकरण की तिथि: 07 नवंबर 2006

10.0 पाठ के संशोधन की तिथि

जुलाई 2014

11.0 रेडियो दवाओं के लिए, आंतरिक विकिरण मात्रा पर पूरा डेटा

12.0 रेडियो दवाओं के लिए, प्रायोगिक तैयारी और गुणवत्ता नियंत्रण पर अतिरिक्त विस्तृत निर्देश