एंडोटिलिन

जैविक भूमिका

जैसा कि शब्द से ही पता चलता है, एंडोटिलिन एंडोथेलियल कोशिकाओं द्वारा स्रावित पेप्टाइड्स का एक परिवार है। उनकी कार्रवाई वाहिकासंकीर्णन और स्पष्ट रूप से उच्च रक्तचाप से ग्रस्त है।

एंडोथेलियम फिजियोलॉजी

साथ में, एंडोथेलियल कोशिकाएं रक्त वाहिकाओं के अंतरतम अस्तर का निर्माण करती हैं, इसलिए वे रक्त और धमनी की दीवार के बीच संपर्क तत्व का प्रतिनिधित्व करती हैं। यह इंटरफ़ेस, जिसे कभी एक मात्र कोटिंग माना जाता था, वर्तमान में एक वास्तविक अंग, गतिशील और जटिल के रूप में वर्णित है। एक औसत जीव में मौजूद लगभग 3 किलो एंडोथेलियम द्वारा स्रावित सर्वोत्तम ज्ञात पदार्थों में से, हमें याद है:

• नाइट्रिक ऑक्साइड: विभिन्न वासोडिलेटरी उत्तेजनाओं के जवाब में गैस तेजी से निकलती है और फिर कुछ सेकंड के भीतर निष्क्रिय हो जाती है, यह "वासोडिलेटिंग और इसलिए हाइपोटेंशन क्रिया करती है और ईटी -1 के उत्पादन को रोकती है।
• एंडोटिलिन (ET-1): एक वाहिकासंकीर्णन क्रिया के साथ पेप्टाइड, इसलिए उच्च रक्तचाप, जो धीरे-धीरे उठता है और मिनटों से घंटों तक रहता है। इसका संश्लेषण भी नाइट्रिक ऑक्साइड को बढ़ाता हुआ प्रतीत होता है, जो बदले में प्रभाव पुनर्संतुलन के साथ एंडोटिलिन द्वारा प्रेरित वाहिकासंकीर्णन को कम करता है
• Prostacyclines (PGI2): प्लेटलेट एकत्रीकरण को रोकता है और वासोडिलेटर्स के रूप में कार्य करता है

आम तौर पर वाहिकासंकीर्णन और वासोडिलेटिंग कारकों के बीच संतुलन होता है, लेकिन जब एंडोटिलिन को अत्यधिक मात्रा में संश्लेषित किया जाता है, तो वे उच्च रक्तचाप और हृदय रोग की शुरुआत में योगदान करते हैं।

वर्तमान में तीन एंडोटिलिन आइसोफोर्म ज्ञात हैं:

एंडोटिलिन -1 (ET-1) 21 अमीनो एसिड का एक पेप्टाइड है: यह एकमात्र या किसी भी मामले में एंडोथेलियम द्वारा संश्लेषित मुख्य आइसोफॉर्म है, जिसे पहली बार 1988 में यानागिसावा द्वारा अलग किया गया था; इसे कुछ हद तक संश्लेषित भी किया जाता है। चिकनी पेशी द्वारा, आंत और अधिवृक्क ग्रंथियों से, और अच्छी मात्रा में गुर्दे और मस्तिष्क से भी

ET-2 और ET-3 एंडोटिलिन इसके बजाय पेप्टाइड होते हैं, जो हमेशा 21 अमीनो एसिड से बने होते हैं, जो शरीर के अन्य स्थलों में संश्लेषित होते हैं: ET-2 बहुत कम व्यापक रूप से वितरित होता है और मुख्य रूप से गुर्दे और आंत में मौजूद होता है; ET-3 मस्तिष्क, फेफड़े, आंतों और अधिवृक्क ग्रंथियों में केंद्रित है

संश्लेषण और जैविक कार्य

ET-1 का संश्लेषण, योजनाबद्ध रूप से चित्र में दिखाया गया है, बहुत जटिल है: यह एक बड़े अग्रदूत अणु से शुरू होता है, प्रीप्रोएन्डोटिलिन, जो तब एंजाइमेटिक हस्तक्षेपों की एक श्रृंखला से गुजरता है जो इसे पहले "बिग एंडोटिलिन" (बिग ईटी) तक कम करता है और फिर - "एंडोटिलिन रूपांतरण एंजाइम (ईसीई -1 या) की क्रिया द्वारा एंडोटिलिन परिवर्तित एंजाइम) - एंडोटिलिन 1 (ET-1) के लिए।

एंडोटिलिन -1 का संश्लेषण वैसोकॉन्स्ट्रिक्टिव एक्शन के साथ कई कारकों से प्रेरित होता है, जो आघात या सूजन की स्थिति के दौरान जारी होता है

थ्रोम्बिन, एंजियोटेंसिन II, कैटेकोलामाइन, वैसोप्रेसिन, ब्रैडीकाइनिन, हाइपोक्सिया, प्रो-इंफ्लेमेटरी साइटोकिन्स (इंटरल्यूकिन -1, ट्यूमर नेक्रोसिस फैक्टर-α)

जबकि यह इसके द्वारा बाधित है:

नाइट्रिक ऑक्साइड, नैट्रियूरेटिक पेप्टाइड्स, हेपरिन, PGE2, PGI2, उच्च रेंगना तनाव

कार्यों

अपने शक्तिशाली वाहिकासंकीर्णन गुणों के अलावा, विशेष रूप से कोरोनरी, वृक्क और सेरेब्रल वाहिकाओं के उद्देश्य से "एंजियोटेंसिन की तुलना में 10 गुना अधिक तीव्रता - एंडोटिलिन 1 भी एक" क्रिया करता है:

• हृदय पर सकारात्मक इनोट्रोपिक (संकुचन की शक्ति को बढ़ाता है)
• संवहनी चिकनी पेशी कोशिकाओं पर माइटोजेनिक प्रभाव के साथ सेल प्रसार की उत्तेजना
• सहानुभूति प्रणाली और रेनिन एंजियोटेंसिन प्रणाली की गतिविधियों का न्यूनाधिक

नैदानिक ​​महत्व

शारीरिक स्थितियों के तहत, ET-1 की रक्त सांद्रता कम होती है, और किसी भी मामले में vasoconstrictive क्रिया को लागू करने में सक्षम से कम होती है। इसलिए एंडोटिलिन बेसल संवहनी स्वर को बनाए रखने में अग्रणी भूमिका निभाते हैं, दूसरों के साथ तालमेल में कार्य करते हैं। कारक .

रक्तचाप बढ़ाने के अलावा, एंटोटिलिन -1 सूजन और एथेरोजेनेसिस में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है। वास्तव में, प्लाज्मा एंडोटिलिन दर में भारी वृद्धि कार्डियोजेनिक शॉक, तीव्र दिल का दौरा जैसी गंभीर हृदय संबंधी घटनाओं के दौरान होती है। हृदय रोग, प्रमुख सर्जरी और यकृत प्रत्यारोपण।

• तीव्र रोधगलन के प्रारंभिक चरणों में ET की प्लाज्मा सांद्रता अधिकतम होती है और बाद के घंटों में धीरे-धीरे कम हो जाती है।
• जटिल तीव्र रोधगलन के मामले में, एंडोटिलिन मान कई दिनों तक भी ऊंचा रहता है।

एक प्रयोगशाला मार्कर के रूप में, एंडोटिलिन -1 का स्तर रोगी के जीवित रहने के समय के विपरीत आनुपातिक लगता है (वे जितने अधिक और अधिक लगातार होते हैं, रोगी की स्थिति उतनी ही गंभीर होती है):

एंडोटिलिन -1 का स्तर भी निम्न की उपस्थिति में ऊंचा होता है:

• फुफ्फुसीय उच्च रक्त - चाप
• दिल की धड़कन रुकना
• किडनी खराब
• गुर्दे की इस्किमिया
• सिरोसिस और जलोदर

जबकि धमनी उच्च रक्तचाप की उपस्थिति में, प्रायोगिक डेटा कुछ हद तक असंगत दिखाई देते हैं, इतना अधिक कि सामान्य तौर पर एंडोटिलिन का स्तर मानक रोगियों में पाए जाने वाले लोगों के बराबर होता है। सामान्य तौर पर, हालांकि, उन्नत बीमारी वाले उच्च रक्तचाप से ग्रस्त लोगों में ET-1 का स्तर अधिक होता है, संभवतः उच्च रक्तचाप से संबंधित संवहनी जटिलताओं के कारण।

एंडोटिलिन रिसेप्टर्स

अपनी कार्रवाई को अंजाम देने के लिए, एंडोटिलिन कम से कम दो अलग-अलग रिसेप्टर उपप्रकारों के साथ बातचीत करता है:

• उम्र:
  • उच्च रक्तचाप से ग्रस्त प्रभाव → वाहिकासंकीर्णन, हृदय की संकुचन शक्ति में वृद्धि और एल्डोस्टेरोन की रक्त सांद्रता, परिणामी सोडियम प्रतिधारण के साथ
  • ET-1 के लिए उच्च आत्मीयता और ET-2 के लिए कुछ हद तक
  • मुख्य रूप से संवहनी चिकनी पेशी के स्तर पर व्यक्त किया गया
• ईटी-बी:
  • हाइपोटेंसिव प्रभाव → इन रिसेप्टर्स की उत्तेजना - नाइट्रिक ऑक्साइड के उत्पादन में वृद्धि के लिए माध्यमिक - एंडोटिलिन के वासोकोनस्ट्रिक्टिव और माइटोजेनिक प्रभावों को संशोधित (नम) करने के उद्देश्य से वासोडिलेशन को प्रेरित करता है
  • तीन समस्थानिकों के लिए समान आत्मीयता
  • मुख्य रूप से एंडोथेलियल और चिकनी पेशी कोशिकाओं में व्यक्त किया जाता है

तीसरे प्रकार के रिसेप्टर का अस्तित्व भी प्रस्तावित किया गया है

• आदि:
  • हाइपोटेंशन प्रभाव
  • ET-3 . के लिए उच्च आत्मीयता
  • मुख्य रूप से तंत्रिका तंत्र में व्यक्त किया गया

एंडोटिलिन और एंटीहाइपरटेन्सिव ड्रग्स

एंडोटिलिन की जैविक भूमिका को स्पष्ट करने के बाद, शोधकर्ताओं के प्रयासों ने ईटी-ए रिसेप्टर के लिए उनके बंधन को अवरुद्ध करने में सक्षम दवाओं के संश्लेषण पर ध्यान केंद्रित किया, या एंजाइम ईसीई -1 की गतिविधि को अवरुद्ध करके उनके संश्लेषण को कम किया। (एंडोटिलिन परिवर्तित एंजाइम); दोनों ही मामलों में, दवा का उद्देश्य वैसोकॉन्स्ट्रिक्टर को रद्द करना था, और इसलिए उच्च रक्तचाप से ग्रस्त, एंडोटिलिन का प्रभाव, इस प्रकार उच्च रक्तचाप के उपचार में और इसकी जटिलताओं की रोकथाम में बहुत उपयोगी दवाएं प्राप्त करना, विशेष रूप से गुर्दे में।

एक दवा जिसने हाल ही में चिकित्सा में प्रवेश किया है, वह है बोसेंटन, ईटीए और ईटीबी रिसेप्टर का दोहरा विरोधी, मौखिक रूप से लिया जाता है और फुफ्फुसीय धमनी उच्च रक्तचाप के उपचार में उपयोग किया जाता है। अन्य दवाएं, जैसे एम्ब्रिसेंटन और साइटैक्सेंटन, चयनात्मक रिसेप्टर विरोधी उम्र के रूप में कार्य करती हैं।